Il ruolo dei metaboliti nella modificazione delle cellule staminali pluripotenti
Le nostre cellule hanno un’identità specifica, sanno cosa sono e non lo «dimenticano» mai. I neuroni non diventano mai cellule della pelle o ematiche: in qualche modo sanno di essere neuroni e non cambiano mai identità. Le modifiche chimiche indicano alle cellule ciò che non possono essere, agendo come «recinti molecolari» che non possono oltrepassare. Questo processo comporta una modifica repressiva della cromatina, una miscela di DNA e proteine che forma i cromosomi presenti nelle cellule degli esseri umani e di altri organismi superiori. «Capire come tali modifiche vengono aggiunte e rimosse è fondamentale, perché ci spiega come le cellule sanno, e ricordano, ciò che sono», afferma Graziano Martello, ricercatore principale del progetto MetEpiStem, che ha condotto presso l’Università di Padova in Italia. Martello ha concentrato l’attenzione sulle cellule staminali pluripotenti (CSP), che hanno l’affascinante capacità di diventare qualsiasi tipo di cellula dell’organismo. «Le CSP hanno modifiche repressive ridotte, quindi possono diventare ciò che vogliono. Si tratta di uno stato cellulare unico, e capire come si ottiene è fondamentale e affascinante» aggiunge Martello. Il progetto, sostenuto dal Consiglio europeo della ricerca, si proponeva di stabilire come il metabolismo sia regolato nelle CSP e se questo sia importante per la loro biologia.
Il rapporto tra dieta e modificazioni epigenetiche
Recentemente è diventato chiaro che il metabolismo e le modifiche epigenetiche possono dialogare tra loro. «In realtà, la presenza di nutrienti specifici nell’ambiente o nella nostra dieta può influire sulla modificazione epigenetica e, infine, sul comportamento della cellula», osserva Martello. Il progetto mirava a comprendere se metaboliti specifici possono modificare la cromatina delle CSP, conferendo loro speciali capacità di differenziazione. «È importante perché quando vogliamo generare CSP o differenziarle, dobbiamo fornire i giusti nutrienti. E se non riuscissimo a differenziare le CSP, ad esempio per sviluppare neuroni buoni, semplicemente perché nella loro “dieta” manca un amminoacido specifico?» chiede Martello.
Misurare e usare tutti i metaboliti nella cellula
Alcuni nuovi strumenti sono ora a disposizione di ricercatori come Martello, che li ha sfruttati appieno. Negli ultimi 10 anni l’applicazione della metabolomica e della metabolomica dei flussi è diventata una procedura di routine per misurare tutti i metaboliti all’interno della cellula o il modo in cui questa usa uno specifico metabolita. «Nel nostro studio, ad esempio, abbiamo osservato che un amminoacido specifico, la glutammina, viene usato dalle CSP per mantenere i bassi livelli di modifiche epigenetiche che citavo», spiega Martello. Il progetto ha anche sfruttato un ulteriore passo avanti metodologico: l’uso di tecniche computazionali per simulare il metabolismo della cellula. Come osserva Martello: «Possiamo prendere i dati della metabolomica e chiedere al computer quali reazioni chimiche sono attive nella cellula. Così facendo, possiamo svelare una parte maggiore del metabolismo della cellula e dare ai ricercatori una versione virtuale del metabolismo cellulare, che può essere interrogata.»
Identificare un metabolita che influenza il profilo epigenetico delle CSP
L’équipe di Martello ha identificato un metabolita specifico, i cui livelli influenzano il profilo epigenetico delle CSP. «Semplicemente aggiungendo o rimuovendo un metabolita di questo tipo dal terreno di coltura delle CSP, possiamo osservare cambiamenti drastici nel profilo epigenetico delle cellule.» I risultati sono stati riportati in «Nature Genetics». «Vedere un effetto così potente e analizzare il meccanismo molecolare che lo controlla è stato estremamente soddisfacente, e sono certo che avrà implicazioni per la ricerca futura al di là delle PSC», afferma Martello.
Parole chiave
MetEpiStem, modifica epigenetica, metaboliti, PSC, cellule, cellule staminali pluripotenti, dieta