Los avances genéticos podrían acelerar el descubrimiento de fármacos contra la enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer (EA o AD, por sus siglas en inglés) constituye un reto social destacado y afecta hasta a un tercio de la población mayor de ochenta y cinco años. El tratamiento eficaz de esta afección ha resultado difícil, y varios ensayos clínicos recientes no han logrado avances en la ralentización de su evolución.
La enfermedad de Alzheimer de inicio tardío, en el punto de mira
En el proyecto MAP-AD, que contó con el apoyo de las acciones Marie Skłodowska-Curie, se propuso abordar esta cuestión mediante el empleo de datos genéticos. El objetivo principal era identificar nuevas rutas moleculares relevantes para la EA y, de este modo, posibles nuevas dianas farmacológicas. «Aparte del envejecimiento, sabemos que el factor que más contribuye a la EA de inicio tardío es un alelo de un gen concreto (el gen APOE)», explica Yann Le Guen, investigador del proyecto que, en la actualidad, trabaja en la Universidad de Stanford (Estados Unidos). Un alelo es una de las dos o más versiones de la secuencia de ADN en una localización genómica determinada. «En concreto, ese gen tiene tres alelos principales: E2, E3 y E4 —agrega Le Guen—. E3 es el alelo más común y se considera la referencia, mientras que E2 se asocia con un menor riesgo de EA y E4 con un mayor riesgo de EA». Ello significa que las personas con un genotipo E4/E4 tienen un riesgo exponencialmente mayor de desarrollar EA (10 veces más probabilidades que el genotipo de referencia E3/E3), mientras que las personas con un genotipo E3/E4 tienen un riesgo intermedio.
Identificación de variantes genéticas clave
El equipo del proyecto MAP-AD, coordinado por el Instituto del Cerebro y la Médula Espinal, en Francia, se propuso identificar variantes que modulan el riesgo de EA en personas con el genotipo E4/E4. «En la práctica, el proyecto consistió en recopilar y conservar conjuntos de datos genómicos masivos y establecer colaboraciones internacionales para reproducir nuestros hallazgos con conjuntos de datos independientes», explica Le Guen. Este trabajo arrojó tres descubrimientos principales. El primero fue la identificación satisfactoria de dos variantes poco frecuentes del gen APOE (denominadas V236E y R251G) y asociadas con una reducción del 50 % del riesgo de EA. El equipo del proyecto identificó asimismo una variante común en personas de ascendencia africana (R145C, coheredado con APOE-E3) y que se asocia con un riesgo 4 veces mayor cuando se combina con APOE-E4 en el otro alelo. También se confirmó la existencia de una asociación genética compartida entre la aparición de la EA y la enfermedad de Parkinson, así como la existencia de un alelo protector, el DR4. Los avances para explicar la diferencia entre sexos en la prevalencia de la EA (dos tercios de los casos de EA se diagnostican en mujeres), así como en la definición de las puntuaciones de riesgo genético, todavía se están revisando.
Rutas para desarrollar tratamientos contra la EA
Todos estos descubrimientos se capitalizarán de aquí en adelante. «Seguiremos buscando otras mutaciones protectoras en conjuntos de datos existentes y en voluntarios humanos, con la vista puesta en desarrollar tratamientos para personas con la variante APOE4 de alto riesgo», observa Le Guen. «Si nosotros, como campo, podemos averiguar exactamente cómo la variante R251G reduce el riesgo, entonces tal vez podamos encontrar un fármaco de molécula pequeña que pueda llegar al cerebro e imite la función de R251G». El descubrimiento de R145C también posibilita nuevas oportunidades. Le Guen comenta: «Es posible que R145C anule alguna propiedad beneficiosa de APOE3 que, por lo general, mitigaría el mayor riesgo de EA que transmite APOE4. Pero aún hay que demostrar este extremo de forma experimental». Por último, para las personas con alguna de las variantes protectoras del DR4 (no todas son protectoras), y cuyos cerebros han empezado a acumular agregados de proteína τ, una vacuna podría retrasar la aparición o ralentizar la evolución de la EA y, quizá, de la enfermedad de Parkinson.
Palabras clave
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