Fortschritte bei der präklinischen Arzneimittelprüfung mit Organchip-Innovationen
Die Entwicklung von Arzneimitteln ist ein zeitaufwändiger Prozess, der oft bis zu 15 Jahre dauert und sowohl präklinische als auch klinische Phasen umfasst. Nahezu 10 % der Arzneimittel scheitern in klinischen Prüfungen aufgrund ungeeigneter präklinischer Modelle, die nur eine ungenaue Schätzung von Wirksamkeit, Toxizität und Pharmakokinetik/Pharmakodynamik von Arzneimitteln liefern. Die innovative Organchip –Technologie setzt sich gegenüber herkömmlichen 2D-Zellkulturen als präklinisches Modell zur Prüfung der Wirksamkeit und Toxizität von Arzneimitteln immer mehr durch. Dieses System besteht aus mikrofluidischen Kanälen und Kammern, die mit lebenden Zellen besiedelt sind, um die Struktur und Funktion menschlicher Organe zu imitieren. Maßgeblich ist hierbei, dass die Forschenden damit komplexe physiologische Prozesse in einer kontrollierten Laborumgebung untersuchen können.
Messung der elektrischen Eigenschaften von Geweben in Organchip-Geräten
Um sicherzustellen, dass Organchip-Geräte ihre Integrität und Funktion kontinuierlich aufrechterhalten, schlug das Team des Projekts PORTable STaNDOuTs vor, einen Sensor zu integrieren, der üblicherweise zur Beurteilung von Epithel- und Endothel-Gewebebarrieren verwendet wird. Sie befinden sich an verschiedenen Stellen des Körpers wie der Haut, den Augen und dem Darm und sind für die Aufrechterhaltung der Organhomöostase und die Regulierung der Interaktion mit anderen Geweben/Organen verantwortlich. Die Forschung von PORTable STaNDOuTs wurde mit Unterstützung der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen durchgeführt und ermöglichte die Zusammenarbeit mit Divyasree Prabhakaran, einer Expertin für neue Werkstoffe und Biosensoren, und ihre Aufnahme in das Team. Die Arbeit umfasste die Messung des elektrischen Widerstands durch die Zellmonolayer im Organchip mittels des Prinzips des transepithelialen elektrischen Widerstands (TEER). Mithilfe von TEER werden der Durchgang von Ionen und Molekülen durch zelluläre Barrieren auf schnelle und nicht-invasive Weise quantifiziert und so wertvolle Informationen über Zell- und Gewebefunktionen geliefert. „Unser Ziel war es, die Barriereeigenschaften in Organchip-Geräten auf der Grundlage von Mikrotiter-Zellkulturstandards zu bewerten, um die physiologischen Bedingungen und die Antwort auf Medikamente genau zu überwachen“, erklärt Projektkoordinator Antoni Homs-Corbera. Das Team entwickelte eine neuartige Mikrotiter-Zellkulturplatte mit Sensoren, die mit anderen patentierten Technologien des Unternehmens Cherry Biotech SAS kombiniert wurde, um einen Sensorprototyp zu entwickeln, der in der Lage ist, mehrere Tage lang unter kontrollierten Bedingungen Messungen in menschlichen 3D-Zellkulturen durchzuführen. Die überwachten Parameter ermöglichten eine genaue Schätzung der Gewebepermeabilität in Echtzeit und eine Voraussage des Arzneimitteltransports durch diese Barrieren in den frühen Stadien der Arzneimittelforschung.
Anwendungen und darüber hinaus
„Eine der wichtigsten Errungenschaften von PORTable STaNDOuTs war die Kompatibilität des TEER-Sensors mit standardmäßigen experimentellen Pipelines, was den Einsatz von Mikrofluidik und Organchips bei der Prüfung der Toxizität von Arzneimitteln erweitern dürfte“, betont Homs-Corbera. Das übergeordnete Ziel ist die Schaffung einer robusten mikrofluidischen Plattform, die die Möglichkeit bietet, verschiedene biochemische und physiologische Parameter wie TEER, gelösten Sauerstoff, pH, Glukose und Laktat gleichzeitig zu überwachen. Die Entwicklung eines Komplettgerätes mit Kompartimenten, die die Funktionen von Darm, Leber und Niere nachahmen, würde eine zuverlässige Methode zur Beurteilung von Arzneimittelaufnahme, -verteilung, -stoffwechsel und -ausscheidung bieten. Darüber hinaus könnten sowohl die Auswirkungen von Arzneimitteln auf die Gewebeintegrität als auch die arzneimittelinduzierte Organtoxizität aufgrund von Metaboliten aus oral eingenommenen Arzneimitteln beurteilt werden. Dieser Chip würde den Weg zu tierversuchsfreien Prüfungen bei der Arzneimittelentwicklung ebnen. Die Integration anderer Technologien, wie z. B. KI, in eine äußerst benutzungsfreundliche Plattform, die ein Minimum an Fachschulung erfordert, würde die Funktionalität des Gerätes weiter verbessern. Das Projektteam will seine neuartige elektrophysiologische Funktion weiter in Plattformen für die Arzneimittelprüfung integrieren und die vorläufigen Ergebnisse verfeinern. Sie planen auch, die Plattform mit bekannten Medikamenten zu validieren, die bereits am Menschen getestet wurden und deren Pharmakokinetik und Pharmakodynamik bekannt sind.
Schlüsselbegriffe
PORTable STaNDOuTs, Arzneimittelentwicklung, Toxizität, Organchip, Mikrofluidik, transepithelialer elektrischer Widerstand, TEER, Gewebebarriere