El melanoma ocular en el punto de mira
Algunos fármacos quimioterapéuticos contienen centros metálicos, como platino, que se unen al ADN e inhiben la replicación y la transcripción. Se han propuesto candidatos alternativos para quimioterapia basados en rutenio. Sin embargo, muchos compuestos con base metálica presentan una toxicidad general debido a la activación espontánea antes de que el fármaco llegue al tumor.
Quimioterapia fotoactivada a base de rutenio
A fin de garantizar una acción específica del fármaco sobre el tumor, los científicos han conjugado estos fármacos de rutenio con moléculas orgánicas mediante un enlace que solo se escinde con la irradiación de luz. Cuando el agente bioactivo y citotóxico se acopla a un grupo protector extraíble con luz, se vuelve inactivo mientras permanece en la oscuridad. Mediante técnicas clínicas para irradiar los tumores con luz, los agentes de quimioterapia fotoactivada (PACT, por sus siglas en inglés) a base de rutenio resultantes muestran una selectividad mejorada hacia el tumor al permitir la activación de los fármacos quimioterapéuticos únicamente, dentro de las células tumorales irradiadas, mientras que las células y tejidos normales (no irradiados) no se ven afectados. El equipo del proyecto Ru4EYE, financiado por el Consejo Europeo de Investigación (CEI), aprovecha los profármacos activables por luz desarrollados en el marco del proyecto RUPROLIGHT. «Nuestro objetivo durante este proyecto era probar si estos profármacos podían utilizarse para tratar el cáncer ocular y, en particular, su forma más común, el melanoma maligno uveal», explica Sylvestre Bonnet, coordinador del proyecto. El melanoma maligno uveal es una neoplasia rara del ojo con metástasis frecuentes al hígado. A pesar del tratamiento, la supervivencia es baja (el 50 %) debido a la forma metastásica de la enfermedad.
Cribado de compuestos en modelos de cáncer ocular
La estrategia experimental del equipo de Ru4EYE consistió inicialmente en el cribado «in vitro» de numerosos compuestos utilizando cultivos de células cancerosas y esferoides tumorales tridimensionales. Tras la administración del profármaco a base de rutenio y la irradiación con luz visible, los investigadores observaron la liberación de un fotoproducto capaz de desencadenar la muerte celular apoptótica en cuarenta y ocho horas. Se seleccionaron los candidatos más eficaces para realizar más pruebas «in vivo» en modelos preclínicos. El equipo probó la estrategia de PACT en un modelo basado en embriones de pez cebra de melanoma conjuntival, otra forma de cáncer ocular. Este trabajo puso de manifiesto la importancia del cribado de fármacos «in vivo» en comparación con el método «in vitro». Además, los investigadores desarrollaron un modelo murino de cáncer ocular inoculando células cancerosas humanas bajo la piel de los animales. Uno de los compuestos estudiados mostró una excelente actividad anticancerígena no solo contra el tumor ocular primario, sino también contra las metástasis hepáticas. Los experimentos de biodistribución en ratones demostraron la rápida excreción de los profármacos de rutenio en menos de dos horas, mientras que tras veinticuatro horas no había rastros detectables de rutenio en la sangre. Esta rápida eliminación de la sangre también puede explicar la ausencia de biomarcadores de toxicidad hepática y renal, que en conjunto demostraron la baja toxicidad de esta molécula para los mamíferos. «Nuestros resultados confirman que la estrategia de enjaulamiento que caracteriza a la PACT funciona: el grupo de rutenio unido a la molécula de quimioterapia hace que esta última no sea tóxica», subraya Bonnet.
Llevar la quimioterapia fotoactivada a la práctica clínica
Trasladar los nuevos tratamientos a la práctica clínica es el objetivo final de casi todos los programas de investigación de este tipo. Bonnet destaca la utilidad de este tipo de subvenciones de prueba de concepto del CEI, que permiten a los investigadores pensar de forma innovadora y considerar los modelos de negocio y las inversiones, además de las cuestiones científicas. El siguiente paso para el equipo de Ru4EYE es conseguir inversiones para la tecnología de PACT. En colaboración con la empresa emergente RECORNEA, los investigadores tienen previsto seguir desarrollando la tecnología para su aplicación clínica. La financiación europea, si se concede, puede ser fundamental para diseñar un protocolo terapéutico, realizar su demostración preclínica completa e iniciar el estudio clínico correspondiente para llevar a la práctica clínica la estrategia de PACT basada en rutenio destinada al tratamiento del melanoma maligno uveal.
Palabras clave
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