Far arrivare al cervello nanomedicine a base di RNA
Le malattie neurodegenerative come l’Alzheimer colpiscono milioni di persone in tutto il mondo ma la disponibilità dei trattamenti è ancora molto scarsa. I farmaci esistenti possono solo sopprimere i sintomi e prevenire ulteriori danni neurologici ma non rappresentano una cura. Inoltre la somministrazione di farmaci al cervello attraverso la barriera ematoencefalica è molto impegnativa, poiché la sua architettura impedisce il movimento delle molecole. Per superare o aggirare questa barriera è necessario sviluppare sistemi di somministrazione efficaci e intelligenti.
Sfruttare i ligandi che intervengono sulla barriera ematoencefalica
Il progetto B-SMART, finanziato dall’UE, si è avvalso di nanomateriali per caricare i farmaci attivi e inviarli al cervello. «Siamo partiti da ligandi mirati noti: una parte della tossina del tetano, ovviamente non quella che provoca la malattia ma quella responsabile dell’accumulo nel cervello, e i peptidi glicoproteici del virus della rabbia, per cui svolgono il medesimo ruolo», spiega Raymond Schiffelers, professore di nanomedicina presso il Centro medico universitario di Utrecht e coordinatore del progetto B-SMART. I ricercatori hanno posto queste strutture sulla superficie delle nanoparticelle e dimostrato un maggiore assorbimento somministrandone, al tempo stesso, una quantità assoluta ridotta. Inoltre, il team del prof. Roosmarijn Vandenbroucke, dell’Istituto di ricerca VIB, ha elaborato piccoli frammenti di anticorpi, noti come nanoanticorpi, che intervengono sulla barriera ematoencefalica. «In sostanza, abbiamo approfittato del trasporto di fluidi e sostanze nutritive attraverso la barriera, utilizzando in pratica una porta sul retro, lungo i percorsi di accesso al cervello», sottolinea Schiffelers.
Terapie a base di RNA per il cervello
Negli ultimi anni, le molecole di RNA sono emerse come terapie promettenti per molte malattie, nonostante la loro fragilità. Gli scienziati di B-SMART hanno dovuto superare due principali limitazioni: le molecole di RNA non raggiungono il cervello e sono troppo grandi e cariche per entrare nelle cellule. A tal fine, hanno impiegato nanoparticelle per proteggere e trasportare l’RNA al cervello. Il consorzio ha lavorato su tre diversi tipi di nanovettori: nanoparticelle lipidiche consolidate, nanovettori sintetici emergenti e nanoparticelle biologiche esplorative. Sono stati tutti sottoposti a un’ampia caratterizzazione fisico-chimica e a test di efficacia e tossicità, utilizzando saggi reporter e terapeutici in vitro e modelli murini di malattie neurodegenerative e rare. Inoltre, sono state esplorate diverse vie di somministrazione: endovenosa, intranasale e locale.
Una solida produzione di nanomedicine
Il team di B-SMART ha sviluppato un valido canale di produzione di nanovettori attraverso la microfluidica, che ha garantito una produzione di nanomedicine riproducibile. Ciò ha notevolmente aiutato l’espansione verso nanomedicine di livello clinico in linea con le buone pratiche di fabbricazione. Secondo Schiffelers, questo canale è stato il principale risultato del progetto: «All’avvio del progetto B-SMART, sapevamo di dover creare un ponte tra la progettazione e le prestazioni dei nanovettori, da un lato, e il controllo di qualità e la produzione, dall’altro. Si tratta di due mondi differenti.» È stato necessario un intenso lavoro di collaborazione tra i vari team per adattare ogni modifica progettuale delle nanomedicine nei nuovi test di prestazione e nei protocolli del controllo di qualità. Da ciò è derivata la produzione preclinica di una nanoparticella lipidica capace di trasportare una molecola di RNA interferente breve. Un nanovettore simile ha ottenuto l’approvazione dell’Agenzia europea per i medicinali per il trattamento di una malattia epatica rara. L’ecosistema per la produzione di B-SMART ha simulato un banco di prova per l’innovazione aperta per le nanomedicine, in grado di fornire un accesso comune a strutture e servizi per l’ampliamento delle nanotecnologie. Le conoscenze acquisite sono confluite in nuovi progetti tra cui EXPERT e NANOSPRESSO-NL.
Parole chiave
B-SMART, cervello, nanomedicina, RNA, nanoparticella, nanovettore, barriera ematoencefalica, disturbi neurodegenerativi, Alzheimer