Administrar nanofármacos de ARN al encéfalo
Los trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer afectan a millones de personas en todo el mundo, pero hay muy pocos tratamientos disponibles. Estos medicamentos solo pueden suprimir los síntomas y prevenir un mayor daño neurológico, pero no curan. Además, la administración de medicamentos al encéfalo a través de la barrera hematoencefálica supone un desafío importante, ya que su arquitectura impide el paso de moléculas. Superar o eludir esta barrera requiere el desarrollo de sistemas de administración eficaces e inteligentes.
Uso de ligandos que se dirigen a la barrera sangre-líquido cefalorraquídeo
El proyecto financiado con fondos europeos B-SMART empleó nanomateriales para cargar los tratamientos activos y administrarlos al encéfalo. «Comenzamos con ligandos de direccionamiento conocidos, una parte de la toxina del tétanos, obviamente no la parte que causa la enfermedad sino la parte responsable de la acumulación en el encéfalo, así como los péptidos de glicoproteína del virus de la rabia que desempeñan el mismo papel para la rabia», explica Raymond Schiffelers, catedrático de Nanomedicina en el Centro Médico Universitario de Utrecht y coordinador del proyecto B-SMART. Los investigadores colocaron esas estructuras en la superficie de las nanopartículas y demostraron una mayor absorción. Al mismo tiempo, la cantidad total que se administró fue pequeña. Asimismo, el equipo de la catedrática Roosmarijn Vandenbroucke en el instituto de investigación VIB desarrolló pequeños fragmentos de anticuerpos, conocidos como nanocuerpos, que se dirigen a la barrera sangre-líquido cefalorraquídeo. «En esencia, aprovechamos el transporte de fluidos y nutrientes a través de esta barrera, que básicamente es una puerta trasera, recorriendo estas rutas para entrar en el encéfalo», destaca Schiffelers.
Tratamientos con ARN para el encéfalo
En los últimos años, a pesar de su fragilidad, las moléculas de ARN han surgido como tratamientos prometedores para múltiples enfermedades. Los científicos de B-SMART tuvieron que superar dos limitaciones principales: las moléculas de ARN no se alojan en el encéfalo y son demasiado grandes y pesadas para introducirse en las células. Con esto en mente, utilizaron nanopartículas para proteger el ARN y transportarlo al encéfalo. El consorcio trabajó en tres tipos diferentes de nanoportadores: nanopartículas lipídicas establecidas, nanoportadores sintéticos emergentes y nanopartículas biológicas de exploración. Todos ellos se sometieron a extensas pruebas de caracterización fisicoquímica, eficacia y toxicidad mediante ensayos terapéuticos y de indicadores «in vitro», así como modelos murinos de enfermedades neurodegenerativas y raras. Del mismo modo, exploraron diferentes vías de administración, intravenosa, intranasal y local.
Producción sólida de nanofármacos
El equipo de B-SMART desarrolló una línea sólida de fabricación de nanoportadores utilizando microfluidos que garantizaban la producción de nanofármacos reproducibles. Esto facilitó en gran medida la ampliación hacia unas buenas prácticas de fabricación de nanofármacos de nivel clínico. Según Schiffelers, esta línea de fabricación fue el mayor logro del proyecto: «Cuando se puso en marcha B-SMART, sabíamos que teníamos que unir el diseño y el rendimiento del nanoportador, por un lado, con el control de calidad y la fabricación, por el otro. Son dos mundos diferentes». Los distintos equipos tuvieron que trabajar codo con codo para adaptar cualquier cambio del diseño del nanofármaco en nuevos ensayos de rendimiento, así como en protocolos de control de calidad. Esto condujo a la fabricación preclínica de una nanopartícula lipídica que lleva una pequeña molécula de ARN de interferencia. Un nanoportador similar obtuvo la aprobación de la Agencia Europea de Medicamentos para el tratamiento de una enfermedad hepática rara. El ecosistema de fabricación de B-SMART parecía un banco de pruebas de innovación abierta para nanofármacos que proporcionaba acceso común a instalaciones y servicios para mejorar las nanotecnologías. Los conocimientos adquiridos se incorporaron a nuevos proyectos como EXPERT y NANOSPRESSO-NL.
Palabras clave
B-SMART, encéfalo, nanofármaco, ARN, nanopartícula, nanoportador, barrera sangre-líquido cefalorraquídeo, trastorno neurodegenerativo, Alzheimer