Una tecnica genomica rivoluziona lo sviluppo dei farmaci individuando la resistenza agli antibiotici nell’arco di un giorno
Proprio come ogni altro organismo, i batteri lottano costantemente per sopravvivere e prosperare in un mondo in continua evoluzione, affrontando temperature variabili, cambiamenti delle risorse alimentari e, il peggiore degli incubi, antibiotici. Le mutazioni, ovvero le variazioni nel codice del DNA, sono le cause principali dell’evoluzione: anche la più piccola modifica, come quella di un singolo nucleotide, ha la sua importanza.
La crisi della resistenza agli antibiotici
I batteri, precedentemente ritenuti privi di difesa contro gli antibiotici sviluppati 50 anni fa, hanno modificato il loro apparato genetico nel corso del tempo, facendo vacillare la nostra fiducia nella capacità degli antibiotici di controllare le malattie infettive e salvare vite umane. L’esplicito allarme pubblicato su una rivoluzionaria relazione dell’ONU in merito alla resistenza ai farmaci afferma che un numero sempre maggiore di malattie comuni sta diventando non trattabile. In assenza di contromisure, entro il 2050 il numero dei possibili decessi a livello globale causato da infezioni che hanno sviluppato resistenza ai farmaci potrebbe raggiungere i 10 milioni l’anno. I batteri si sono evoluti costantemente per miliardi di anni al fine di adattarsi meglio al loro ambiente. Non è una sorpresa che oggi riescano a sviluppare resistenza agli antibiotici: «A differenza dei loro omologhi privi di resistenza, i batteri resistenti hanno migliori probabilità di conservare la propria virulenza e di moltiplicarsi anche nel caso di esposizione agli antibiotici», osserva Csaba Pal, coordinatore del progetto Aware, finanziato dall’UE. «Nonostante questa crisi globale in atto, le grandi aziende farmaceutiche stanno interrompendo i propri programmi di ricerca sugli antibiotici, e ciò appare allarmante», aggiunge Pal. Il ricercatore cita l’esempio di grandi aziende farmaceutiche che hanno investito inutilmente milioni per esaminare antibiotici candidati resi inefficaci dalla resistenza in una fase clinica molto avanzata.
Verifica dei cambiamenti evolutivi su scale temporali più brevi
In considerazione di questo rischio sempre maggiore legato agli investimenti, il ricercatore e il suo team hanno sviluppato un metodo all’avanguardia per testare rapidamente la possibile insorgenza della resistenza nei nuovi antibiotici candidati, in una fase molto precoce dello sviluppo clinico. «DIvERGE, il nostro metodo di ingegneria genomica, mette alla prova un’intera libreria di molecole, rivelando la probabile resistenza nell’arco di pochi giorni. Il nostro metodo, sostenendo “l’evoluzione diretta con mutazioni casuali del genoma”, consente un aumento di milioni di volte nel tasso di mutazione in aree specifiche del genoma dei batteri», sottolinea Pal. «In genere, introduciamo mutazioni in cinque loci nel genoma dei batteri che riteniamo soggetti allo sviluppo di resistenza. Occorreranno solo uno o due giorni per generare miliardi di combinazioni di mutazioni nella provetta del test.»
Esperimenti della prova di concetto
La possibilità di favorire la mutagenesi nei batteri in modo estremamente specifico e controllato potrebbe rappresentare una strategia potente per condurre lo sviluppo dei farmaci. Ma Pal si è poi domandato: «Si tratta solo di un tentativo campato in aria o il nostro metodo potrebbe davvero rivelarsi utile?». Per dimostrare la loro ipotesi, Pal e il suo team hanno preso in esame la gepotidacina, un potenziale antibiotico di prima scelta attualmente oggetto di sperimentazioni cliniche di fase III. Nell’arco di due giorni, DIvERGE ha indicato che due mutazioni specifiche rendevano l’antibiotico completamente inefficace. «A peggiorare le cose, una di queste mutazioni è stata riscontrata in molti batteri patogeni, il che significa che molti di loro erano ad appena una mutazione o a un passo dallo sviluppare resistenza alla gepotidacina», osserva Pal. Nel loro intento di commercializzare questa tecnologia, i ricercatori hanno istituito un contratto di licenza non esclusivo con un’azienda israeliana attiva nel campo delle terapie fagiche. Il team vuole evidenziare il potenziale del metodo DIvERGE per la verifica dei profili di resistenza di questi virus, come possibili alternative promettenti agli antibiotici per eliminare i batteri patogeni. Il timore di una rapida insorgenza della resistenza costituisce un ostacolo notevole allo sviluppo di nuovi farmaci. «Il nostro sogno, svelando i possibili meccanismi di resistenza con sufficiente anticipo nel processo di progettazione farmacologica, è aiutare le aziende farmaceutiche a dare la precedenza ai migliori composti candidati ed evitare che investano miliardi per realizzare nuovi farmaci la cui efficacia potrebbe ben presto ridursi enormemente», conclude Pal.
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