Gene für Brustkrebsveranlagung entschlüsselt
Von allen Frauen, die jedes Jahr an Brustkrebs erkranken, sind 5 bis 10 % der Fälle direkt auf Genvarianten zurückzuführen, die von einem Elternteil vererbt werden. Dies wird als familiärer Brustkrebs bezeichnet, und es gibt immer noch vieles, was wir darüber nicht wissen. In mehr als 60 % der Fälle von familiärem Brustkrebs bleiben die verantwortlichen Gene – obwohl sie eindeutig vorhanden sind – unbestimmt. Das im Rahmen der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen geförderte Projekt FBC predisposition (Unraveling novel Familial Breast Cancer (FBC) predisposition genes) wurde mit Blick auf diese Fälle ins Leben gerufen. Sein Ziel ist es, neue Gene und krankheitsauslösende Varianten bei familiärem Brustkrebs zu identifizieren und sie für eine bessere Überwachung und Beratung der Patientinnen zu nutzen. Claus Storgaard Sørensen, der das Projekt für die Universität Kopenhagen koordiniert, hat seit 2020 eine Patientenkohorte von 135 Patientinnen mit familiärem Brustkrebs im Frühstadium untersucht, was zur Identifizierung von 270 neuen Genen geführt hat, die an der Entstehung von Brustkrebs beteiligt sein könnten.
Warum sind sich Fachleute immer noch unsicher hinsichtlich der genetischen Prädispositionen der meisten Fälle von familiärem Brustkrebs? Was macht es besonders schwierig, diese Gene zu ermitteln?
Claus Storgaard Sørensen: Es bestehen zwei Hauptprobleme. Erstens arbeiten Dutzende Gene zusammen, um die Instabilität des Genoms zu begrenzen und die Entstehung von Krebs wie familiärem Brustkrebs zu verhindern. Jedes Gen kodiert ein Protein, das sich aus Hunderten Aminosäuren zusammensetzt. Im Prinzip kann jede einzelne Aminosäure auf unterschiedliche Weise mutiert werden (in andere Aminosäuren, Löschung oder Duplizierung). Daraus ergibt sich eine sehr große Zahl möglicher Mutationen, von denen einige neutral sind und keine negativen Auswirkungen haben. Für alle entdeckten Mutationen müssen wir Präzisionsexperimente durchführen, um zu verstehen, ob sie für die Patientinnen schädlich sind. Dies ist eine enorme Aufgabe, die Zehntausende Mutationen umfasst. Zweitens sind BRCA1 und BRCA2 die beiden am besten charakterisierten Gene im Zusammenhang mit familiärem Brustkrebs, von denen bekannt ist, dass viele Mutationen eine Prädisposition für familiären Brustkrebs darstellen. BRCA1- und BRCA2-Mutationen treten jedoch nur in einem kleinen Teil der Fälle von familiärem Brustkrebs auf (häufig wird geschätzt, dass sie etwa 15 % der Fälle ausmachen). Daher müssen wir nun die verbleibenden Gene ermitteln, die unseren Forschungsbemühungen bisher entgangen sind. Diese neuen Gene sind weniger häufig mutiert, was bedeutet, dass ihre Identifizierung eine größere Herausforderung darstellt.
Wie überwindet Ihr Projekt diese Herausforderungen und was macht Ihren Ansatz besonders innovativ?
Wir haben eine einzigartige Kohorte von Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium zusammengestellt, die unter 33 Jahre alt sind und keine Mutationen in BRCA1/BRCA2 aufweisen. Bei all diesen Patientinnen ist die genetische Prädisposition sehr ausgeprägt, aber die Medizin konnte die Ursache bisher nicht feststellen. Mit Hilfe der Sequenzierung der nächsten Generation von Blutproben wurden Mutationen in einer Reihe von Genen erkannt, die eine Prädisposition darstellen könnten. Konkret bedeutet dies, dass diese Frauen möglicherweise Varianten in neuen, für die familiären Brustkrebs prädisponierenden Gene geerbt haben. Wir haben untersucht, ob die gekennzeichneten Gene an der Genomwartung beteiligt sind. Dies geschieht mit parallelen Screens in menschlichen Zellreihen, bei denen wir alle potenziellen Gene für familiären Brustkrebs herunterregulieren. Auf diese Weise haben wir eine Liste potenzieller neuer Gene für den familiären Brustkrebs erhalten, die für die Stabilität des Genoms verantwortlich sind.
Nun, da wir gerade von Ergebnissen sprechen, was würden Sie als das bisher wichtigste Ergebnis des Projekts bezeichnen?
Das wichtigste Ergebnis ist, dass wir jetzt bestätigt haben, wie neue mutmaßliche Prädispositionsgene dazu dienen, die Integrität des Genoms aufrechtzuerhalten oder, mit anderen Worten, einen wichtigen Schritt in der Krebsentwicklung zu verhindern.
Haben Sie schon spezifische Prädispositionsgene ausgemacht? Können Sie uns mehr über diese Gene sagen?
Die Arbeiten sind noch nicht abgeschlossen, aber ich kann Ihnen schon jetzt sagen, dass die Ergebnisse sehr vielversprechend sind. Wir gehen davon aus, dass es sich bei mehreren der Gene um echte Gene des familiären Brustkrebses handelt.
Was müssen Sie außerdem noch erreichen, bevor das Projekt endet?
Wir müssen den Funktionsmechanismus der neuen Gene von familiärem Brustkrebs charakterisieren, da wir nicht sicher sind, wie sie in den Zellen funktionieren und die Genomstabilität fördern. Außerdem wollen wir herausfinden, ob die in unserer Kohorte ermittelten Mutationen eine eingeschränkte Funktion aufweisen, ob also Zellen, die mutierte Gene exprimieren, anfällig für genomische Instabilität sind.
Welchen Nutzen hätte Ihre Forschung letztendlich für die Patientinnen?
Unser Projekt wird neue Tumorsuppressoren feststellen, die Instrumente für die Frühdiagnose und die Beratung liefern. Unsere Ergebnisse sind auch für eine gezielte Krebsbehandlung vielversprechend, da mehrere Gene für familiären Brustkrebs Zellen vor Krebstherapien schützen. Wenn diese bestimmten Gene durch Mutationen deaktiviert sind, können wir gezielte Behandlungen einsetzen, die diese krebsspezifische Schwachstelle ausnutzen.
Schlüsselbegriffe
FBC predisposition, Brustkrebs, familiärer Brustkrebs, BRCA1, BRCA2, Gene, Prädisposition, Mutationen, Genom