Les gènes de prédisposition au cancer du sein exposés au grand jour
Parmi toutes les femmes touchées par le cancer du sein chaque année, 5 à 10 % des cas résultent directement de variantes génétiques transmises par un parent. C’est ce que l’on appelle le cancer du sein familial (CSF), et nous ignorons encore beaucoup de choses à son sujet. Dans plus de 60 % des cas de CSF, les gènes responsables — bien que présents sans équivoque — restent indéterminés. Le projet FBC predisposition (Unraveling novel Familial Breast Cancer (FBC) predisposition genes), soutenu par le programme Actions Marie Skłodowska-Curie, a été mis en place en tenant compte de ces cas. Son objectif est d’identifier de nouveaux gènes et variantes pathogènes dans le CSF et de les utiliser pour améliorer le suivi des patientes et les conseils qui leur sont apportés. Claus Storgaard Sørensen, coordinateur du projet pour le compte de l’Université de Copenhague, dépiste depuis 2020 une cohorte de 135 patientes atteintes de CSF précoce, ce qui a permis d’identifier 270 nouveaux gènes susceptibles d’être impliqués dans l’apparition du cancer du sein.
Pourquoi les experts ne savent toujours pas quelles sont les prédispositions génétiques de la plupart des cas de CSF? Qu’est‑ce qui rend ces gènes particulièrement difficiles à identifier?
Claus Storgaard Sørensen: Deux problèmes majeurs sont en jeu. Premièrement, des dizaines de gènes travaillent ensemble pour limiter l’instabilité du génome et prévenir le développement de cancers tels que le CSF. Chaque gène encode une protéine composée de centaines d’acides aminés. En principe, chaque acide aminé peut être muté de plusieurs façons (en d’autres acides aminés, supprimé ou dupliqué). Tout cela aboutit à un nombre très élevé de mutations possibles, dont certaines sont neutres et n’ont aucun effet négatif. Pour l’ensemble des mutations détectées, nous devons mener des expériences de précision afin de comprendre si elles sont néfastes pour les patientes. Il s’agit d’une tâche titanesque, qui porte sur des dizaines de milliers de mutations. Deuxièmement, BRCA1 et BRCA2 sont les deux gènes du CSF les mieux caractérisés, où l’on sait que de nombreuses mutations prédisposent au CSF. Cependant, les mutations BRCA1 et BRCA2 ne se produisent que dans une minorité de cas de CSF (on estime fréquemment qu’elles représentent environ 15 % des cas). Il nous faut donc maintenant identifier les autres gènes qui ont jusqu’à présent réussi à échapper à nos efforts de recherche. Ces nouveaux gènes sont moins fréquemment mutés, ce qui signifie qu’ils sont plus difficiles à identifier.
Comment votre projet surmonte‑t‑il ces difficultés et qu’est‑ce qui rend votre approche particulièrement innovante?
Nous avons réuni une cohorte unique de femmes atteintes d’un cancer du sein précoce, âgées de moins de 33 ans et ne présentant pas de mutations des gènes BRCA1/BRCA2. Chez toutes ces patientes, la prédisposition génétique est très marquée, mais nous, cliniciens, n’avons toujours pas pu en identifier la cause. Le séquençage de nouvelle génération des échantillons sanguins a permis d’identifier des mutations dans un certain nombre de gènes susceptibles d’être prédisposants. Concrètement, cela signifie que ces femmes pourraient avoir hérité de variantes dans de nouveaux gènes de prédisposition au CSF. Nous avons cherché à savoir si les gènes signalés sont impliqués dans la maintenance du génome. Pour ce faire, nous avons procédé à des cribles parallèles dans des lignées cellulaires humaines, où nous régulons à la baisse tous les gènes potentiels du CSF. Cela a permis d’établir une liste de nouveaux gènes potentiels du CSF qui servent à promouvoir la stabilité du génome.
En parlant de résultats, selon vous, quel a été le résultat le plus important du projet jusqu’à présent?
Le résultat le plus important est que nous avons maintenant confirmé comment de nouveaux gènes de prédisposition putatifs servent à maintenir l’intégrité du génome ou, en d’autres termes, à entraver une étape clé du développement du cancer.
Avez‑vous déjà identifié des gènes de prédisposition spécifiques? Pouvez‑vous nous en dire plus à leur sujet?
Ce travail est toujours en cours, mais je peux déjà vous dire que les résultats sont très prometteurs. Nous nous attendons à ce que plusieurs de ces gènes soient de véritables gènes du CSF.
Que vous reste-t-il à accomplir avant la fin du projet?
Nous devons caractériser le mécanisme de fonction des nouveaux gènes CSF, car nous ne savons pas exactement comment ils fonctionnent dans les cellules pour favoriser la stabilité du génome. Nous devons également établir si les mutations identifiées dans notre cohorte présentent une fonction réduite, c’est‑à‑dire si les cellules exprimant les gènes mutés sont sujettes à l’instabilité génomique.
Quels seraient les avantages ultimes de votre recherche pour les patientes?
Notre projet permettra d’identifier de nouveaux suppresseurs de tumeurs qui fourniront des outils permettant d’établir un diagnostic précoce et de formuler des conseils. Nos résultats sont également prometteurs pour le traitement ciblé du cancer, car plusieurs des gènes CSF protègent les cellules contre les thérapies anticancéreuses. Ainsi, lorsque ces gènes spécifiques sont désactivés par des mutations, nous pouvons employer des traitements ciblés exploitant cette vulnérabilité spécifique au cancer.
Mots‑clés
prédisposition au CSF, cancer du sein, cancer du sein familial, BRCA1, BRCA2, gènes, prédisposition, mutations, génome