Desentrañar los secretos del ADN en el espacio virtual
Casi cada tipo de célula de nuestro cuerpo contiene dos metros de ADN, enrollado hasta caber dentro de un núcleo no más ancho que una décima parte del grosor de un cabello humano. Comprender la estructura de este ADN fuertemente empaquetado fue el objetivo del proyecto TREEDCELLPHYSICS, financiado con fondos europeos. Una célula ciliada y una célula hepática tienen el mismo ADN, pero una función muy distinta. Esta diferencia está relacionada con partes de información epigenética añadidas a la hebra de ADN como etiquetas bioquímicas. Según Davide Marenduzzo, director del proyecto: «Nuestro interés se centra en la estructura de los cromosomas y los genes y en cómo esta se relaciona con la función. Diseñamos un modelo ascendente para explicarlo de una forma general».
Modelización de polímeros
El enfoque de Marenduzzo fue crear una versión digital del ADN utilizando «software» de modelización de polímeros de uso habitual en el ámbito de la física. Con él, pudieron predecir qué partes de la cromatina (el nombre que se da al ADN y sus proteínas accesorias) pueden estar en contacto próximo entre ellas. Por ejemplo, las proteínas del núcleo tienden a formar numerosas gotitas pequeñas, proceso que Marenduzzo y sus colaboradores denominan separación de microfases. Estos agregados están relacionados con la transcripción, ya que los genes de la cadena de ADN físicamente próximos a ellos tienden a expresarse simultáneamente. Para simular una estructura tan compleja fue necesario usar superordenadores y una combinación de física, biología y modelización de polímeros. «La modelización de polímeros es una técnica tradicional en física, pero la escala tan grande de las simulaciones biofísicas que realizamos no es la habitual», añade Marenduzzo. «En modelización de cromosomas, solo hay unos cuantos grupos que realicen simulaciones tan grandes en todo el mundo».
Enfoque mecanicista
El equipo del proyecto se distinguió de la mayoría de estos grupos por su enfoque. «Mucha gente empieza por los datos y crea modelos para ajustarse a ellos», explica Marenduzzo. «Nosotros utilizamos un enfoque mecanicista: empezamos por una hipótesis, generamos predicciones en función de ella y tratamos de demostrarlas mediante experimentos posteriores». Sus predicciones se probaron utilizando la captura de la conformación de los cromosomas (3C) y la captura de la conformación de los cromosomas a nivel de genoma completo (Hi-C), técnicas de biología molecular que toman áreas muy próximas y las secuencian para identificarlas. Hay un artículo original sin revisar disponible en línea en la que se describen los detalles de este trabajo. Además de analizar distintos tipos de células, el equipo de Marenduzzo predijo los efectos de la deleción de cromosomas que da lugar al síndrome de DiGeorge. Más recientemente, el grupo desarrolló el modelo Hip-Hop, o «polímero heteromórfico altamente predictivo», que actualmente se utiliza, entre otras cosas, para estudiar la diferencia entre células sanas y cancerosas.
Catálogo de genes
El proyecto contó con el apoyo del Consejo Europeo de Investigación. «Pude ofrecer cinco años de empleo a dos personas con talento; esto no es posible con muchas otras becas», explica Marenduzzo. «Disponer de esa continuidad es muy útil. La flexibilidad también fue muy interesante; si disponía de la persona adecuada en el momento adecuado, podía contratarla». A continuación, el grupo de Marenduzzo planea desarrollar una segunda versión de Hip-Hop y catalogar todas las posibles estructuras de genes. «Estamos entusiasmados con esto; será un gran recurso para quienes trabajan experimentalmente. Si les interesa un gen, podrán utilizar estos resultados para ver qué estructuras 3D se han predicho para él».
Palabras clave
THREEDCELLPHYSICS, polímero, modelización, ADN, proteína, estructura, hip-hop, cromosoma, conformación, captura