Démêler les secrets de l’ADN dans l’espace virtuel
Presque tous les types de cellules de votre corps contiennent deux mètres d’ADN, enroulés pour tenir dans un noyau dont la largeur ne dépasse pas le dixième de celle d’un cheveu humain. Comprendre la structure de cet ADN étroitement empaqueté était l’objectif du projet THREEDCELLPHYSICS, financé par l’UE. Une cellule de cheveu et une cellule de foie ont le même ADN, mais leur fonctionnalité est très différente. Cette différence est liée à des informations épigénétiques ajoutées au brin d’ADN sous forme de marqueurs biochimiques. «Notre intérêt porte sur la structure des chromosomes et des gènes, et sur la façon dont elle est liée à la fonction», explique Davide Marenduzzo, responsable du projet. «Nous avons élaboré un modèle ascendant pour expliquer cela de manière générale.»
Modélisation de polymères
L’approche de Davide Marenduzzo a consisté à créer une version numérique de l’ADN, en utilisant un logiciel de modélisation de polymères qui est monnaie courante en physique. Grâce à ce logiciel, ils ont pu prédire quelles parties de la chromatine – nom donné à l’ADN et à ses protéines accessoires – peuvent être en contact étroit les unes avec les autres. Par exemple, les protéines présentes dans le noyau ont tendance à former de nombreuses petites gouttelettes, un phénomène que Davide Marenduzzo et ses collègues appellent la séparation de microphase. Ces groupes sont liés à la transcription, car les gènes de la chaîne d’ADN qui se trouvent à proximité physique ont tendance à être exprimés en même temps. La simulation d’une structure aussi complexe a nécessité l’utilisation de superordinateurs et une combinaison de physique, de biologie et de modélisation de polymères. «La modélisation de polymères est une technique de physique traditionnelle, mais les simulations biophysiques que nous effectuons à très grande échelle ne sont pas typiques», ajoute Davide Marenduzzo. «En ce qui concerne la modélisation des chromosomes, seuls quelques rares groupes dans le monde effectuent des simulations à aussi grande échelle.»
Approche mécaniste
L’approche de l’équipe les distingue de la plupart de ces autres groupes. «Nombreux sont ceux qui partent des données et créent des modèles pour les faire correspondre à ces données», remarque Davide Marenduzzo. «Nous avons adopté une approche mécaniste. Nous sommes partis d’une hypothèse, avons généré des prédictions en nous appuyant sur cette dernière, et avons essayé de les démontrer par d’autres expériences.» Leurs prédictions ont été testées en faisant appel à la capture de la conformation chromosomique (3C) et au Hi-C, des techniques de biologie moléculaire qui recueillent les zones de proximité et les séquencent pour les identifier. Les détails du travail sont abordés dans une publication préliminaire disponible en ligne. En plus d’examiner différents types de cellules, l’équipe de Davide Marenduzzo a prédit les effets de la délétion chromosomique qui engendre le syndrome de DiGeorge. Plus récemment, le groupe a développé le modèle HiP-HoP, ou «highly predictive, heteromorphic polymer», qui est actuellement utilisé, entre autres, pour étudier la différence entre les cellules saines et cancéreuses.
Catalogue de gènes
Ces travaux ont été soutenus par le Conseil européen de la recherche. «J’ai pu accorder cinq ans de stage à deux personnes talentueuses, ce qui n’est pas envisageable avec de nombreuses autres bourses», explique Davide Marenduzzo. «Cette continuité aide énormément. La flexibilité était également une chose excellente – si je trouvais la bonne personne au bon moment, je pouvais la recruter.» Le groupe de Davide Marenduzzo prévoit de développer ensuite une deuxième version du HiP-HoP et de cataloguer toutes les structures de gènes possibles. «Nous sommes très enthousiastes à ce sujet, cela constituera une grande ressource pour les expérimentateurs. Si vous disposez d’un gène intéressant, vous pourrez utiliser ces résultats pour voir les structures 3D prévues qu’il possède.»
Mots‑clés
THREEDCELLPHYSICS, polymère, modélisation, ADN, protéine, structure, HiP-HoP, chromosome, conformation, capture
