Klärung der Rolle des Glukosestoffwechsels bei Darmkrebs
Der deutsche Wissenschaftler Otto Warburg entdeckte in den 1950er Jahren, dass Glukose in Krebszellen anders verstoffwechselt wird als in normalen Zellen. Heute ist bekannt, dass die meisten zellulären Stoffwechselwege in Krebszellen anders geschaltet sind – ein Phänomen, das als metabolische Umprogrammierung bezeichnet wird. Da es Krebszellen dadurch möglich ist, zu wachsen, sich zu vermehren und zu überleben, ist diese Umprogrammierung eng mit der Tumorprogression, Metastasierung und Wirkstoffresistenzen verbunden. Jüngste Studien zum Darmkrebs deuten darauf hin, dass der Glukosestoffwechsel die Stammzellen des Darms, in denen diese Krebsart ihren Ursprung hat, beeinflusst. Der genaue Mechanismus, der diesem Prozess zugrunde liegt, ist allerdings noch nicht geklärt. Das Projekt MDCRC, das im Rahmen der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen unterstützt wurde, hat eine neue Art von Epithelzellen des Darms identifiziert und charakterisiert, die hoch glykolytisch ist – also eine hohe Glukoseaufnahme aufweist. Dadurch können krebsartige Tumoren wachsen und sich ausbreiten. Diese glykolytischen Zellen waren zudem, ähnlich wie Stammzellen, in der Lage, die unterschiedlichen Zellen, die sich im Epithel des Darms finden, selbst zu generieren. Es wurde außerdem nachgewiesen, dass sie an der Entstehung von Darmtumoren beteiligt sind. „Unsere Erkenntnisse könnten möglicherweise den Weg für neue Therapien zur Behandlung von Darmkrebs ebnen, da sie in die spezifischen metabolischen Anpassungen von tumorauslösenden Zellen eingreifen“, so der Marie-Skłodowska-Curie-Stipendiat Carlos Sebastián vom Candiolo Cancer Institute, der Gasteinrichtung des Projekts.
Entdeckung von hoch glykolytischen Zellen
In früheren Arbeiten konnte das MDCRC-Team bereits zeigen, dass die Umprogrammierung des Glukosestoffwechsels eine wesentliche Voraussetzung für die Auslösung von Darmtumoren darstellt. Zugleich machten andere Forschende die Entdeckung, dass die Transformation von Stammzellen des Darms die Entstehung von Darmtumoren begünstigt. Das MDCRC-Projekt stellte auf der Grundlage dieser beiden Beobachtungen die These auf, dass der Glukosestoffwechsel möglicherweise die Tumorentstehung reguliert, indem er auf die Biologie der Darmstammzellen einwirkt. Das Projektteam entwickelte einen neuartigen genetisch kodierten metabolischen Fluoreszenzreporter, um Zellen mit unterschiedlichen metabolischen Eigenschaften im Darmepithel zu visualisieren, zu beobachten und zu isolieren. „Dadurch können Zellen mit unterschiedlichen metabolischen Eigenschaften in der nativen Mikroumgebung des lebenden Gewebes erstmals mit beispielloser Detailtiefe dargestellt, beobachtet und charakterisiert werden“, erklärt Sebastián. Das Team verwendete dazu 3D-Strukturen (sogenannte Organoiden), die aus Mausmodellen von Darmkrebs gewonnen wurden und die Zellzusammensetzung des Darms nachahmten. „Wir untersuchten die Bildung dieser Organoiden und entdeckten dabei hoch glykolytische Zellen, viele davon mit Stammzelleigenschaften. Vor allem konnte durch Assays bestätigt werden, dass diese glykolytischen Zellen auch an der tumorauslösenden Wirkung beteiligt waren“, ergänzt Sebastián. Durch Immunfärbung und Genexpressionsexperimente konnte das Team den Phänotyp dieser Zellen charakterisieren und so Aufschluss darüber erhalten, um welche spezifische Art von Darmepithelzelle es sich bei den vorliegenden hoch glykolytischen Zellen jeweils handelte. Mithilfe von chemischen und genetischen Verfahren hemmte das Team außerdem die Glykolyse in diesen Zellen, sodass deren Stammzelleigenschaften eingeschränkt wurden – in der Folge bildeten sie weniger Organoide in den Assays. Da nur Stammzellen in der Lage sind, die Bildung solcher Organoiden herbeizuführen, war damit der Nachweis erbracht, dass der Glukosestoffwechsel die Stammzellaktivität reguliert.
Grundlage für neue Therapien
Darmkrebs ist die zweithäufigste Krebsart in Europa und die dritthäufigste Krebsart weltweit. Die jüngsten Fortschritte auf dem Gebiet der Molekulargenetik von Darmkrebs konnten zwar zur Entwicklung neuer zielgerichteter Therapien beitragen. Dennoch erleiden die meisten Betroffenen ein Rezidiv und sterben schließlich an ihrer Erkrankung. Das hat nicht nur ganz offensichtliche Auswirkungen auf die Erkrankten und ihre Familien, sondern stellt auch eine erhebliche Belastung für das Gesundheitssystem dar. „Unsere Ergebnisse tragen zu einem besseren Verständnis der zugrunde liegenden molekularen Mechanismen bei und könnten den Patientinnen und Patienten somit zugutekommen“, so Sebastián abschließend. Derzeit setzt das Team seine Arbeit mit einer Reihe von Experimenten fort, um den Umfang der mit Darmkrebs verbundenen Stoffwechselaktivität vollständig zu charakterisieren. Darüber hinaus wenden die Forschenden ihre bisherigen Erkenntnisse bereits auf den Menschen an – nämlich in Form von Organoiden, die aus Patiententumoren gewonnen und in Mausdärme transplantiert werden, um das Tumorwachstum zu verfolgen.
Schlüsselbegriffe
MDCRC, Darmkrebs, kolorektales Karzinom, Glukose, Stoffwechsel, Darm, intestinal, Epithelzelle, Darmepithelzelle, Stammzellen, Tumore, glykolytisch, metabolische Umprogrammierung, Organoide
