Odkrycie roli metabolizmu glukozy w przebiegu raka jelita grubego
W latach 50. XX w. pewien niemiecki naukowiec, Otto Warburg odkrył, że komórki nowotworowe metabolizują glukozę w sposób inny niż zwykłe komórki. Dziś wiemy, że większość szlaków metabolicznych w komórkach nowotworowych jest modyfikowana, co określa się mianem przeprogramowania metabolicznego. Ponieważ pozwala to komórkom nowotworowym wzrastać, namnażać się i przeżywać, ściśle wiąże się z progresją nowotworu, jego przerzutami i opornością na leczenie. Niedawne badania nad rakiem jelita grubego sugerują, że metabolizm glukozy wpływa na komórki macierzyste jelita, z których wywodzi się ten rodzaj nowotworu. Jednak dokładny mechanizm, za sprawą którego tak się dzieje, nie jest jeszcze znany. Zespół MDCRC, projektu prowadzonego w ramach działań Maria Skłodowska-Curie, zidentyfikował i scharakteryzował nowy typ komórek nabłonkowych jelita, który jest wysoce glikolityczny, co znaczy, że charakteryzuje się wysokim poborem glukozy. Pozwala to na rozwijanie i rozprzestrzenianie się guzów nowotworowych. Te komórki glikolityczne miały również – podobnie jak komórki macierzyste – zdolność do generowania wszystkich innych komórek obecnych w nabłonku jelita. Wykazano również, że przyczyniają się one do powstawania guzów jelitowych. „Nasze odkrycia mogą potencjalnie stać się inspiracją do stworzenia nowych terapii do leczenia raka jelita grubego poprzez ingerencję w specyficzne adaptacje metaboliczne komórek inicjujących powstawanie nowotworów”, mówi stypendysta działania „Maria Skłodowska-Curie”, Carlos Sebastián z Instytutu Onkologicznego Candiolo będącego gospodarzem projektu.
Odkrycie wysoce glikolitycznych komórek
Wcześniejsze prace poczynione przez zespół projektu MDCRC wykazały, że przeprogramowanie metabolizmu glukozy było krytycznym krokiem w inicjacji powstawania nowotworów jelit. Jednocześnie inni badacze odkryli, że przekształcanie komórek macierzystych jelit doprowadziło do powstania nowotworów jelit. W ramach projektu MDCRC połączono te dwie obserwacje i wysunięto tezę, jakoby metabolizm glukozy mógł regulować powstawanie nowotworu poprzez wpływ na biologię komórek macierzystych jelit. Zespół opracował nowy, fluorescencyjny, genetycznie zakodowany reporter metaboliczny do wizualizacji, śledzenia i izolowania komórek o różnych właściwościach metabolicznych w obrębie nabłonka jelit. „System ten po raz pierwszy umożliwił obrazowanie, śledzenie i charakteryzowanie komórek o różnych właściwościach metabolicznych w rodzimym mikrośrodowisku żywej tkanki, zapewniając niespotykany dotąd poziom szczegółowości”, wyjaśnia Sebastián. Zespół wykorzystał trójwymiarowe struktury zwane organoidami – pochodzące z mysich modeli raka jelita grubego – odwzorowujące skład komórkowy jelita. „Badając powstawanie tych organoidów, odkryliśmy wysoce glikolityczne komórki, wiele z nich o właściwościach komórek macierzystych. Co istotne, badania potwierdziły, że te komórki glikolityczne brały również udział w powstawaniu nowotworów”, dodaje Sebastián. Doświadczenia w zakresie barwienia immunologicznego oraz ekspresji genów umożliwiły zespołowi scharakteryzowanie fenotypu tych komórek, wskazując, jaki konkretnie typ komórek nabłonka jelit stanowią ich wysoce glikolityczne komórki. Wykorzystując techniki chemiczne i genetyczne, zespół hamował również glikolizę w tych komórkach, co ograniczało ich właściwości komórek macierzystych – w testach tworzyły one mniej organoidów. Ponieważ organoidy te mogą powstać tylko z udziałem komórek macierzystych, dowiodło to, że metabolizm glukozy reguluje aktywność komórek macierzystych.
Ku nowym terapiom
Rak jelita grubego jest drugim co do częstości występowania rakiem w Europie i trzecim na świecie. Chociaż ostatnie postępy w dziedzinie genetyki molekularnej raka jelita grubego pomogły w opracowaniu nowych terapii celowanych, u większości pacjentów nadal występują nawroty, w wyniku czego umierają oni na tę śmiertelną chorobę. Oprócz oczywistego wpływu na osoby dotknięte tą chorobą oraz ich rodziny sytuacja ta stanowi znaczne obciążenie dla systemów opieki zdrowotnej. „Dzięki lepszemu zrozumieniu podstawowych mechanizmów molekularnych nasze wyniki mogą przynieść pacjentom korzyści”, podsumowuje Sebastián. Obecnie zespół kontynuuje serię doświadczeń mających na celu pełne scharakteryzowanie zakresu aktywności metabolicznej związanej z rakiem jelita grubego. Swoje ustalenia wdraża już również u ludzi przy użyciu organoidów pochodzących z guzów pacjentów, które są przeszczepiane do mysich jelit w celu śledzenia wzrostu guza.
Słowa kluczowe
MDCRC, rak jelita grubego, glukoza, metabolizm, jelitowe, komórka nabłonkowa, komórki macierzyste, nowotwory, glikolityczne, przeprogramowanie metaboliczne, organoidy
