Prevedere la salute sulla base dello stato del DNA mitocondriale
Il DNA mitocondriale (mtDNA, mitochondrial DNA) codifica proteine importanti per la conversione efficiente degli alimenti in energia, contribuendo ad alimentare le cellule. Almeno una persona su 5 000 nasce con mutazioni nell’mtDNA che provocano malattie metaboliche. Se l’mtDNA è danneggiato, spesso comporta problemi bioenergetici, ripercuotendosi potenzialmente sul mantenimento di cellule e tessuti. Inoltre, è risaputo che le mutazioni dell’mtDNA si accumulano in diversi organi con l’avanzare dell’età. Il progetto RevMito, sostenuto dall’UE, è stato istituito per scoprire in che modo i medici potrebbero migliorare la salute delle cellule con danni all’mtDNA. «Questo progetto del Consiglio europeo della ricerca ci ha consentito di avanzare dalla comprensione dei danni all’mtDNA utilizzando approcci basati sulla microbiologia, alla bioinformatica d’avanguardia. Ciò può aiutare i medici a stabilire se un paziente sia affetto da una malattia metabolica», dichiara Cory Dunn, coordinatore del progetto. Il lavoro del gruppo sulla previsione computazionale della patogenesi variante dell’mtDNA sta per essere sottoposto a una revisione paritaria, prima della pubblicazione, mentre la stessa tecnologia è stata approvata dallo sponsor del progetto, l’Università di Helsinki.
Dal lievito ai colibrì, alla diagnosi dei pazienti
Il progetto è partito dal presupposto che poiché l’mtDNA è un nodo delle attività metaboliche cellulari, lo stato nutrizionale delle cellule ne avrebbe probabilmente controllato l’esito dei danni. Il gruppo ha usato alcune muffe in diversi esperimenti, dato che come spiega Dunn: «Condividiamo molte proteine e vie con il lievito, quindi ciò che impariamo utilizzando questo approccio è spesso applicabile alla salute umana». Inoltre, le cellule di Saccharomyces cerevisiae (la specie di lievito utilizzata) si dividono rapidamente nel laboratorio, offrendo risultati rapidi. RevMito ha eliminato determinati geni del lievito e quindi li ha esaminati sotto diverse condizioni al fine di scoprire quale gene potrebbe promuovere o inibire la sopravvivenza delle cellule impoverite dell’mtDNA. Il progetto ha inoltre esaminato i profili genetici delle cellule del lievito utilizzando la trascrittomica. I risultati hanno fornito supporto per l’idea che la quantità di glucosio presente influisca sull’esito dei danni all’mtDNA. In seguito, per comprendere ulteriormente le conseguenze della variazione dell’mtDNA, il gruppo ha rivolto l’attenzione ai colibrì, poiché, dato il loro peso e le loro dimensioni, durante il volo bruciano più energia rispetto ad altri uccelli o mammiferi. RevMito ha sviluppato e applicato metodi basati su software per trovare le modifiche dell’mtDNA che possono essere collegate alla potenza aerobica dei colibrì. Il gruppo ha poi collaborato con un biologo strutturale per comprendere meglio il loro potenziale impatto sulla bioenergetica dei colibrì.
Verso una diagnosi d’avanguardia
Una sfida che stanno affrontando i ricercatori riguarda il fatto che molte persone abitualmente portano con sé insolite varianti dell’mtDNA, le quali possono essere correlate o meno alla malattia, e le proprietà genetiche dei genomi mitocondriali rendono complicato per i medici associare il genotipo ai sintomi. RevMito, sulla scia degli approcci computazionali elaborati durante lo studio sui colibrì, ha sviluppato un classificatore automatico basato sul linguaggio che potrebbe aiutare i medici nel decidere quali varianti dell’mtDNA provochino le malattie metaboliche. «La previsione della patogenesi delle varianti genetiche diffuse è un aspetto centrale della medicina genomica. È fondamentale sviluppare ulteriormente i nostri risultati per sfruttare i metodi diagnostici innovativi», dichiara Dunn. Dato che la malattia mitocondriale rimane difficile da diagnosticare e da trattare, il laboratorio di RevMito continua a condurre studi fondamentali riguardo il modo in cui si possono classificare le mutazioni dell’mtDNA e il modo in cui se ne può alterare l’esito cellulare dei danni.
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