Der Zustand der mitochondrialen DNA als Grundlage der Gesundheitsvorhersage
Die mitochondriale DNA (mtDNA) kodiert Proteine, die entscheidend an der effizienten Umwandlung von Nahrung in Energie beteiligt sind und dadurch zur Energieversorgung der Zellen beitragen. Angeborene mtDNA-Mutationen, die schließlich zu metabolischen Erkrankungen führen, treten bei mindestens einem von 5 000 Menschen auf. Wenn die mtDNA beschädigt ist, entstehen in der Folge häufig bioenergetische Probleme, die sich auf die Zell- und Gewebeerhaltung auswirken können. Zudem sammeln sich mtDNA-Mutationen bei zunehmendem Lebensalter bekanntlich in mehreren Organen an. Das EU-finanzierte Projekt RevMito wurde ins Leben gerufen, um der Frage auf den Grund zu gehen, wie medizinische Fachkräfte die Gesundheit von Zellen mit mtDNA-Schäden verbessern können. „Dieses Projekt des Europäischen Forschungsrats hat es uns ermöglicht, mithilfe von mikrobiologischen Ansätzen ein Grundverständnis über mtDNA-Schäden aufzubauen und diese Erkenntnisse schließlich in bahnbrechende Bioinformatik umzusetzen. Dadurch wird es für Ärzte leichter, zu bestimmen, ob jemand an einer metabolischen Erkrankung leidet“, so Projektkoordinator Cory Dunn. Die Arbeit des Projektteams an der computergestützten Vorhersage der Pathogenität von mtDNA-Varianten wird derzeit im Vorfeld der Veröffentlichung einer Begutachtung unterzogen. Die Technologie selbst wurde bereits auf die Gasteinrichtung des Projekts, die Universität Helsinki, zugelassen.
Ein Forschungsweg von Hefe zu Kolibris – und weiter bis zur Patientendiagnostik
Da die mtDNA zentral an den Aktivitäten des Zellstoffwechsels beteiligt ist, ging das Projekt von der Prämisse aus, dass der Nährstoffstatus einer Zelle mit Wahrscheinlichkeit die Auswirkungen des mtDNA-Schadens bestimmen. Das Team führte mehrere seiner Experimente an Pilzen durch. Dunn erklärt dazu: „Mensch und Hefepilz haben viele Proteine und Signalwege gemeinsam, daher können viele Erkenntnisse, die durch diesen Ansatz gewonnen werden, auf die menschliche Gesundheit übertragen werden.“ Die Zellen der hierfür verwendeten Hefeart Saccharomyces cerevisiae (Backhefe) teilen sich unter Laborbedingungen innerhalb kurzer Zeit und ermöglichen dadurch schnelle Ergebnisse. RevMito deletierte ausgewählte Hefegene und testete diese anschließend unter verschiedenen Bedingungen, um zu bestimmen, welche davon das Überleben von mtDNA-depletierten Zellen fördern bzw. hemmen könnten. Die Forschenden testeten außerdem die genetischen Profile der Hefezellen mithilfe von Transkriptomik. Ihre Erkenntnisse stützten die These, dass die vorhandene Glukosekonzentration die Folgen von mtDNA-Schäden beeinflusst. Um die Auswirkungen von mtDNA-Variationen besser zu verstehen, richtete das Team seinen Blick im nächsten Schritt auf Kolibris, da diese im Flug, gemessen an ihrer Größe und ihrem Gewicht, mehr Energie verbrennen als alle anderen Vogelarten oder Säugetiere. RevMito hat mehrere softwarebasierte Verfahren entwickelt, um mtDNA-Veränderungen zu identifizieren, die mit dieser Flugkraft der Kolibris in Verbindung stehen könnten. Anschließend arbeitete das Team mit einer Strukturbiologin zusammen, um ihre möglichen Auswirkungen auf die Bioenergetik von Kolibris besser zu verstehen.
Forschung für eine innovative Diagnostik
Die Forschung steht vor einer besonderen Herausforderung: viele Menschen tragen in der Regel ungewöhnliche mtDNA-Varianten in sich, deren Zusammenhang zur Erkrankung unklar ist. Aufgrund der genetischen Eigenschaften von mitochondrialen Genomen ist es für die klinischen Fachleute zudem schwierig, Genotypen und Symptome in Zusammenhang zu bringen. Anhand der computergestützten Ansätze aus der Kolibri-Studie des Projekts als Grundlage hat RevMito einen auf maschinelles Lernen gestützten Klassifikator entwickelt, der im klinischen Umfeld dabei helfen könnte, diejenigen mtDNA-Varianten zu bestimmen, die metabolische Erkrankungen verursachen. „Die Vorhersage der Pathogenität von verbreiteten genetischen Varianten ist ein zentraler Aspekt der Genom-Medizin. Die Vertiefung unserer Erkenntnisse ist ein entscheidender Schritt, um das Potenzial neuer Diagnosemethoden ausschöpfen zu können“, so Dunn. Mitochondriale Erkrankungen sind nach wie vor schwer zu diagnostizieren und zu behandeln. Das RevMito-Labor führt daher auch weiterhin grundlegende Studien dazu durch, wie mtDNA-Mutationen klassifiziert werden können und wie sich die zellulären Auswirkungen von mtDNA-Schäden verändern lassen.
Schlüsselbegriffe
RevMito, Mitochondrien, mitochondriale DNA, Erkrankung, Kolibri, Hefe, Gen, Mutationen, metabolisch, Zelle, mtDNA, bioenergetisch, Bioenergetik
