Fármacos cannabinoides contra la diabetes de tipo 1
El sistema endocannabinoide fue descrito originalmente por estar implicado en los efectos psicotrópicos del cannabis. Sin embargo, cada vez más pruebas ponen de relieve su papel en la modulación del metabolismo y la homeostasis energética, así como en la modulación de procesos clave implicados en la fisiopatología de la inflamación y la apoptosis relacionadas con la diabetes. La señalización posterior se activa mediante los receptores cannabinoides CB1R y GPR55, presentes en las células beta y responsables de la función y proliferación de las células beta, y CB2R, presente principalmente en las células inmunitarias y las células beta y que regula su activación.
Orientación a los receptores cannabinoides de las células beta pancreáticas
Los fármacos orientados a estos receptores mejoran las enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple, la enfermedad de Crohn y la artritis reumatoide, mientras que el bloque farmacológico de CB1R se ha utilizado incluso en la práctica clínica para tratar obesidades complicadas. Cabe señalar que la inflamación crónica de bajo grado está emergiendo como un factor importante en la patogenia de la diabetes de tipo 2 (DM2). Los experimentos «in vivo» en un modelo animal de prediabetes ayudaron a identificar la inflamación como un proceso celular importante que se modula con fármacos cannabinoides. El principal objetivo del proyecto DIRECtA, financiado con el apoyo de las Acciones Marie Skłodowska-Curie (MSC) y de organismos nacionales y regionales de financiación, era el estudio del impacto de la orientación a los receptores cannabinoides (CBR, por sus siglas en inglés) en la insulitis y en la aparición de la diabetes de tipo 1 (DM1). «Nuestra hipótesis es que el uso de fármacos orientados a los CBR puede ser un tratamiento potente para evitar la insulitis, conservar las células beta y detener la progresión hacia la pérdida de la producción endógena de insulina», explica Francisco Javier Bermúdez-Silva, jefe del equipo en el laboratorio anfitrión. Los investigadores utilizaron una combinación de estrategias farmacológicas y genéticas de orientación a los CBR para descifrar los posibles beneficios de los cannabinoides en la DM1. Trataron ratones transgénicos que carecían de CB1R solo en las células beta pancreáticas, ratones diabéticos no obesos (DNO) y ratones sanos con cannabinoides sintéticos y analizaron el resultado. En general, descubrieron que el bloqueo del CB1R o la activación de CB2R o GPR55 reduce la inflamación intraislote y retrasa la progresión de la insulitis y la aparición de la DM1.
Repercusión del proyecto y perspectivas de futuro
En la actualidad no existen estrategias para evitar o curar la DM1 y los pacientes necesitan inyecciones de insulina exógenas de por vida. Los tratamientos existentes pretenden reducir la reactividad de los linfocitos T en etapas tempranas de la enfermedad cuando todavía no se han destruido los islotes. La inmunosupresión no logra efectos duraderos y tiene un impacto perjudicial en el sistema inmunitario del paciente. «La novedad de DIRECtA radica en analizar el potencial de fármacos cannabinoides para prevenir o evitar la insulitis durante el ataque autoinmune en la diabetes», subraya Isabel González-Mariscal, beneficiaria de una beca de investigación individual MSC. El método propuesto tiene por objetivo modular la reactividad de las propias células beta y no centrarse simplemente en el sistema inmunitario solo. La beneficiaria de la beca de investigación individual toma parte activa en la investigación relacionada y ha contribuido a una serie de publicaciones sobre el tema. Aunque los fármacos cannabinoides se han administrado a pacientes obesos, para los cuales ha mejorado parámetros clave como los triglicéridos, el colesterol HDL y la resistencia a la insulina, los efectos secundarios y la falta de conocimientos sobre su modo de acción han provocado su retirada del mercado. DIRECtA proporcionó información mecanística importante sobre el papel del sistema endocannabinoide en la insulitis y el desarrollo de DM1, lo que supone un avance para la apertura del mercado a los fármacos cannabinoides. En la actualidad, los investigadores estudian el estado del sistema endocannabinoide en leucocitos de personas con aparición reciente de DM1 y están evaluando la capacidad de los cannabinoides para contrarrestar la insulitis en islotes humanos aislados de donantes sanos. En conjunto, las actividades del proyecto colaborarán en la exploración de esta estrategia en ensayos clínicos para evaluar la eficacia y la seguridad de los compuestos orientados a cannabinoides para la prevención de la DM1.
Palabras clave
DIRECtA, insulitis, DM1, fármacos cannabinoides, diabetes, células beta pancreáticas, endocannabinoide, receptor cannabinoide, inflamación, DM2