Una investigación nueva desentraña la fase de latencia en una infección por citomegalovirus de humanos
Los citomegalovirus de humanos (HCMV) son relativamente extraños. Han coevolucionado durante millones de años con nuestros ancestros, infectado a la mayoría de la población mundial y provocado enfermedades graves en cientos de miles de recién nacidos y adultos inmunodeprimidos. Y si bien este virus parece saberlo todo sobre los humanos, nosotros no sabemos tanto sobre él. «Gran parte de lo que conocemos sobre los cambios que se producen en células infectadas por HCMV surge de estudios dedicados a la infección lítica, la fase de replicación de la infección que conduce a la muerte celular. La regulación postranscripcional y la fase de latencia de la infección, en la que el paciente es asintomático, no se conocen al detalle», afirma Noam Stern-Ginossar, becada con una subvención del CEI y al cargo del proyecto Profile Infection (Unravelling changes in cellular gene expression during viral infection). La subsanación de estas lagunas podría generar información abundante sobre facetas fundamentales de las interacciones entre virus y huéspedes. Se daría paso a tratamientos nuevos e incluso se descubrirían principios inéditos de la biología celular. Por fortuna, el auge de nuevos métodos de secuenciación profunda permite ya abordar estos retos y analizar la biología del HCMV mejor que nunca Justo lo que Stern-Ginossar y su equipo se propusieron. El trabajo del equipo consistió en poner en práctica todas estas tecnologías. En un primer momento analizaron los perfiles ribosómicos (secuenciación profunda de fragmentos de ARNm protegidos por ribosomas) para identificar y vigilar la expresión génica durante una infección. De este modo se pudo analizar de forma sistemática las proteínas resultantes con rapidez y precisión. En paralelo, el equipo vigiló el ARNm durante la infección para, posteriormente, estudiar los cambios generales en la eficacia de la traducción génica durante la infección. Por último, aprovecharon los avances logrados en técnicas de secuenciación de ARN para conocer la expresión de ARN a partir de células únicas con el fin de estudiar la latencia del HCMV. «De esta forma generamos una oportunidad singular de registrar las transcripciones víricas expresadas en una célula infectada por separado, y diferenciar entre "ruido lítico" y verdadera latencia», explica Stern-Ginossar.
Un paradigma nuevo
Uno de los descubrimientos clave del proyecto reside en las similitudes inesperadas entre la expresión génica relacionada con la latencia y el programa vírico lítico, si bien a niveles mucho menores de expresión, lo que supone una digresión considerable de lo que se conoce hasta ahora. «Hasta ahora se creía que unos pocos genes eran todo lo que componían el programa transcripcional específico de la latencia», añade Stern-Ginossar. Mediante el empleo de un método sistemático y desvestido de todo sesgo basado en secuenciación de ARN unicelular, superamos las reservas inherentes de los sistemas de modelización "in vitro" y describimos una realidad muy distinta». A más largo plazo, Stern-Ginossar confía en que la disección molecular que se hizo en el proyecto de la interacción entre virus y célula huésped durante la latencia facilitará la creación de nuevas estrategias terapéuticas. Ella y su equipo se proponen abordar otra cuestión clave antes de que concluya el proyecto. «Es necesario entender qué motiva la latencia del virus en algunas células y no en otras, y qué elementos biológicos dominan la reactivación desde dicha latencia», indicó. Su trabajo continúa su curso y se prolongará más allá del fin del proyecto del ERC. En dichos planes se plantea continuar el trabajo que descifre los determinantes tanto del huésped como víricos que rigen una infección latente y lítica. «Nos planteamos comprobar si los mismos determinantes están relacionados en la reactivación desde la latencia, la cual no es mucho más que un estado durmiente. Este conocimiento ampliará la gama de procesos que pueden abordarse con terapias para evitar los resultados devastadores de la reactivación del HCMV», concluye Stern-Ginossar.
Palabras clave
Profile Infection, citomegalovirus, HCMV, ARNm, lítico, latente, herpesvirus
