Una nuova ricerca decodifica la fase di latenza dell’infezione da citomegalovirus umano
Il citomegalovirus umano (HCMV, human cytomegalovirus) suscita, per certi versi, curiosità: ha trascorso milioni di anni evolvendosi insieme ai nostri antenati, ha contagiato la maggior parte della popolazione mondiale e ogni anno provoca gravi malattie in centinaia di migliaia di neonati e adulti immunocompromessi. Eppure, mentre questo tipo di herpes virus sembra sapere tutto di noi, c’è ancora molto che noi non sappiamo su di esso. «Molte delle nostre conoscenze sui cambiamenti che si verificano nelle cellule infette da HCMV provengono da studi che si concentrano sull’infezione litica, la fase di replicazione dell’infezione che porta alla morte delle cellule ospiti. La regolazione post-trascrizionale e la fase di latenza dell’infezione, in cui il paziente è asintomatico, risultano ancora poco conosciute», afferma Noam Stern-Ginossar, beneficiaria del CER e coordinatrice del progetto Profile Infection (Unravelling changes in cellular gene expression during viral infection). Colmare queste lacune potrebbe essere molto significativo per la nostra comprensione degli aspetti fondamentali circa le interazioni virus-ospite. Ciò aprirebbe la porta a nuovi trattamenti e solleverebbe persino il velo su principi sconosciuti della biologia cellulare. Fortunatamente, l’emergere di nuovi metodi di sequenziamento profondo consente oggi agli scienziati di accettare queste sfide e condurre le analisi sulla biologia dell’HCMV a un livello mai raggiunto prima. Questo è esattamente ciò che Stern-Ginossar e il suo team hanno deciso di fare. Il lavoro del team è consistito nel mettere in pratica queste nuove tecnologie. In una prima fase, essi hanno utilizzato la profilazione ribosomica (il sequenziamento profondo di frammenti di mRNA protetti dai ribosomi) per identificare e monitorare l’espressione genica durante l’infezione. Questo ha consentito l’analisi sistematica delle proteine derivate con velocità e precisione. Al tempo stesso, Il team ha monitorato l’mRNA nel corso dell’infezione. Quindi, i ricercatori hanno potuto esaminare i cambiamenti nell’efficienza di traslazione del gene ospite durante l’infezione. Da ultimo, ma non meno importante, essi si sono avvalsi dei progressi ottenuti nel sequenziamento di RNA per esaminarne l’espressione dalle singole cellule, al fine di studiare la latenza dell’HCMV. «Questo ci ha fornito un’opportunità unica per mappare le trascrizioni virali espresse in una singola cellula infetta, consentendo la distinzione tra il “disturbo litico” e la latenza effettiva», spiega Stern-Ginossar.
Un nuovo paradigma
Una delle scoperte fondamentali del progetto risiede nelle inaspettate similitudini tra l’espressione genica correlata alla latenza e il programma virale litico, sebbene a livelli di espressione decisamente inferiori. Si tratta di un notevole allontanamento dall’opinione prevalente di latenza dell’HCMV. «In precedenza, si riteneva che solo pochi geni costituissero il programma trascrizionale specifico per la latenza», aggiunge Stern-Ginossar. «Applicando un approccio sistematico e imparziale di sequenziamento dell’RNA a singola cellula, superiamo le riserve insite nei sistemi modello in vitro e rappresentiamo una realtà diversa». Nel lungo periodo, Stern-Ginossar ritiene che la dissezione molecolare, attuata dal progetto, dell’interazione tra virus e cellula ospite durante la latenza aprirà la strada a nuove strategie terapeutiche. La ricercatrice e il suo team intendono anche affrontare un altro interrogativo fondamentale prima della conclusione del progetto: «Dobbiamo capire cosa rende il virus latente in alcune cellule ma non in altre, oltre a comprendere quali elementi biologici regolano la riattivazione dalla latenza», osserva. Questo lavoro è già in corso e proseguirà dopo il completamento del progetto del CER. I piani successivi prevedono la prosecuzione della ricerca volta a decodificare i fattori determinanti di ospite e virus che regolano l’esito dell’infezione latente e litica. «Presumiamo e prevediamo di testare se gli stessi fattori determinanti siano coinvolti anche nella riattivazione dalla latenza, che è essenzialmente uno stato dormiente. Sicuramente, questa conoscenza amplierà la portata dei processi che possono essere terapeuticamente diretti a prevenire gli esiti devastanti causati dalla riattivazione dell’HCMV», conclude Stern-Ginossar.
Parole chiave
Profile Infection, Citomegalovirus, HCMV, mRNA, litico, latente, herpes virus
