Hemmung des Proteins Suv420h zur Behandlung von Adipositas?
Es wurde schon lange vermutet, doch die Nachweise fehlten: die Rolle von Suv420h in der Regulierung des Stoffwechsels könnte der Ausgangspunkt für neue und wirksamere Therapien von Adipositas und dem metabolischen Syndrom sein. In Tests an Mäusen fand das Projektteam heraus, dass Organismen ohne Suv420h-Proteine bessere Stoffwechselfunktionen zeigten und auch bei hoher Kalorienaufnahme gegen Adipositas resistent waren. Eine spannende Erkenntnis „Bekamen Mäuse, denen die Enzyme Suv420h1 und Suv420h2 fehlten, Futter mit hohem Fettanteil, nahmen sie im Vergleich zur Kontrollgruppe, bei der die Enzyme normal exprimiert waren, weniger an Gewicht zu“, sagt Dr Simona Pedrotti, Postdoktorandin bei HSR Research und Koordinatorin von EASY. „Das zeigt deutlich, dass die epigenetischen Regulatoren Suv420h1 und Suv420h2 den Stoffwechsel und das Körpergewicht als Reaktion auf Umweltreize regulieren.“ Vor dem Projekt war bereits bekannt, dass Umweltfaktoren durch epigenetische Mechanismen die aberrante Expression einiger Schlüsselgene modulieren. Bei Adipositas und anderen Stoffwechselstörungen verändern Ernährungsfaktoren anscheinend das Epigenom in mehreren Geweben des menschlichen Körpers, die für den Stoffwechsel von Bedeutung sind. Das kann sich wiederum auf die Genexpression und Pathogenese auswirken. „Der spannendste Aspekt unserer Erkenntnis ist, dass die Suv420h-Proteine den Stoffwechsel regulieren, indem sie direkt die Expression von PPAR-y hemmen – einem übergeordneten Transkriptionsregulator für Fettspeicherung und Glukosehomöostase. Das war für uns sehr interessant. PPAR-y-Liganden aus der Klasse der Thiazolidindione werden zwar bei der Behandlung von Diabetes bereits als Insulin-Sensitizer eingesetzt, aber aufgrund von Nebenwirkungen wie Herzversagen, Flüssigkeitsansammlungen und Knochenbrüchigkeit geschieht dies immer nur eingeschränkt. Unsere Ergebnisse deuten jetzt aber darauf hin, dass die positiven Wirkungen der PPAR-y-Aktivierung von den Nebenwirkungen abgekoppelt werden könnten, wenn das Suv420h ins Visier genommen wird“, erklärt Dr. Pedrotti. Wenn es kein Suv420h mehr gibt Wie das Team herausfand, verbessert die Abwesenheit von Suv420h nicht nur die Stoffwechselfunktionen, sondern ist auch mit einigen systemischen Wirkungen verbunden. Mäuse ohne Suv420h-Proteine zeigen tatsächlich eine erhöhte Anzahl von beigen Fettzellen in ihrem weißen Fettgewebe. „Beige Fettzellen sind Fettzellen, die Wärme erzeugen und den Energieverbrauch erhöhen können. Sie haben Eigenschaften der weißen Fettzellen, die wie eine Energiebatterie wirken, und der braunen Zellen, die Wärme erzeugen. Beige Fettzellen sind in letzter Zeit ziemlich interessant geworden, weil sie Energie abbauen können“, so Dr. Pedrotti. Der Abbau von Suv420h-Proteinen bei Mäusen führt auch zu einer gesteigerten Expression von Genen, die sekretierte Proteine kodieren. Von diesen weiß man, dass sie auf andere Gewebe wirken und den Energieverbrauch anregen. All diese Erkenntnisse deuten auf eine Verbesserung der Stoffwechselfunktion durch Abbau von Suv420h hin. Das Konsortium des Projekts ging noch einen Schritt weiter und beschrieb das erste Medikament für den Epipen, das die metabolische Aktivität brauner Fettzellen auslösen kann, die bei Adipositas normalerweise gestört ist. Wird Suv420h gehemmt, ist das für braune Fettzellen nicht schädlich, wie die Forscher herausfanden. Es reicht auch aus, sowohl die PPAR-y-Expression als auch die Zellatmung zu aktivieren. Noch ist eine Hemmung in vivo nicht möglich, doch das Team arbeitet an Lösungen für dieses Problem. Das Projekt, das mit Förderung durch das Marie Skłodowska-Curie-Programm durchgeführt wurde, läuft planmäßig Ende 2019 aus. Bis dahin will das Team untersuchen, ob sich der Abbau von Suv420h auch positiv auf andere Stoffwechselerkrankungen, insbesondere Diabetes, auswirkt.
Schlüsselbegriffe
EASY, Suv420h, Adipositas, Stoffwechsel, metabolisches Syndrom, PPAR-γ, Fettzelle
