Comment l’inhibition de la protéine Suv420h pourrait prochainement contribuer à traiter l’obésité
On le soupçonnait fortement, mais nous n’avions jamais été en mesure de le prouver: le rôle des Suv420h dans la régulation du métabolisme pourrait constituer la première étape vers de nouveaux traitements plus efficaces contre l’obésité et le syndrome métabolique. Grâce aux tests murins, l’équipe du projet a découvert que les organismes dépourvus de protéines Suv420h bénéficient de meilleures fonctions métaboliques. Ils sont également résistants à l’obésité induite par l’alimentation. Une découverte passionnante «Lorsqu’elles ont été nourries avec des aliments riches en matières grasses, les souris dépourvues des enzymes Suv420h1 et Suv420h2 ont pris moins de poids par rapport aux souris de contrôle pour lesquelles l’expression était normale», explique la Dre Simona Pedrotti, boursière post-doctorante au HSR Research et coordinatrice d’EASY (Epigenetic approach for the treatment of obesity). «Cette expérience démontre clairement que les régulateurs épigénétiques Suv420h contrôlent le métabolisme et le poids du corps en réponse aux stimuli environnementaux.» Avant le projet, les facteurs environnementaux étaient connus pour moduler l’expression anormale de plusieurs gènes clés par des mécanismes épigénétiques. Dans le cas de l’obésité et d’autres troubles métaboliques, les facteurs alimentaires altèrent vraisemblablement l’épigénome dans plusieurs tissus humains importants pour le métabolisme. Cette altération peut, à son tour, affecter l’expression génétique et la pathogenèse. «L’aspect le plus passionnant de notre découverte est que les protéines Suv420h régulent le métabolisme en inhibant directement l’expression des PPAR-γ, un régulateur transcriptionnel important du stockage des lipides et de l’homéostasie du glucose. Il s’agissait d’un point très intéressant pour nous. Alors que les ligands PPAR-γ de la classe des thiazolidinediones sont déjà utilisés comme des agents sensibilisant à l’insuline dans le traitement du diabète, leur utilisation a été limitée par des effets indésirables, dont l’insuffisance cardiaque, la rétention de fluides et la fragilité osseuse. Nos résultats, quant à eux, indiquent que le ciblage des Suv420h pourrait contribuer à dissocier les avantages de l’activation PPAR-γ de ses effets secondaires», poursuit la Dre Pedrotti. Lorsque les Suv420h sont épuisées En plus de l’amélioration de la fonction métabolique, l’équipe a découvert que l’épuisement des Suv420h est lié à plusieurs effets systémiques. Les souris dépourvues de protéines Suv420h présentent en réalité un nombre accru d’adipocytes «beiges» au sein de leur tissu adipeux blanc. «L’adipocyte beige est un type de cellule adipeuse capable de produire de la chaleur et d’augmenter les dépenses d’énergie. Ces cellules possèdent des caractéristiques entre celles de la cellule adipeuse blanche (un accumulateur d’énergie) et la cellule brune qui produit de la chaleur. L’adipocyte beige a récemment suscité beaucoup d’intérêt en raison de sa capacité à dissiper l’énergie», explique la Dre Pedrotti. L’épuisement des protéines Suv420h chez les souris entraîne également une meilleure expression des gènes codant pour les protéines sécrétées connues pour agir sur d’autres tissus et stimuler les dépenses énergétiques. Toutes ces découvertes vont dans le sens d’une amélioration de la fonction métabolique en cas d’épuisement des Suv420h. Le consortium du projet est allé plus loin en décrivant le premier épimédicament capable d’activer l’activité métabolique des cellules adipeuses brunes, qui est perturbée en cas d’obésité. Ils ont constaté que l’inhibition des Suv420h n’est pas toxique pour les adipocytes bruns. Elle suffit également à activer l’expression PPAR-γ et la respiration des mitochondries. L’inhibition in vivo s’est avérée irréalisable jusqu’à présent, mais l’équipe cherche actuellement des solutions pour surmonter cet obstacle. Le projet, qui a été entrepris avec le soutien du programme Marie Skłodowska-Curie, devrait se clôturer à la fin de l’année 2019. Entre-temps, l’équipe entend examiner si l’épuisement des Suv420h a aussi des effets bénéfiques sur d’autres troubles métaboliques, en particulier le diabète.
Mots‑clés
EASY, Suv420h, obésité, métabolisme, syndrome métabolique, PPAR-γ, adipocyte
