Come l’inibizione della proteina Suv420h potrebbe presto aiutare a trattare l’obesità
È stato fortemente sospettato, ma mai evidenziato: il ruolo della proteina Suv420h nella regolazione del metabolismo potrebbe essere il primo passo verso nuovi trattamenti più efficaci per l’obesità e la sindrome metabolica. Grazie a test sui topi, il team del progetto ha scoperto che gli organismi privi delle proteine Suv420h beneficiano di migliori funzioni metaboliche. Sono anche resistenti all’obesità indotta dalla dieta. Una scoperta entusiasmante «Quando venivano alimentati con una dieta ricca in grassi, i topi senza gli enzimi Suv420h1 e Suv420h2 accumulavano meno peso rispetto ai topi di controllo in cui la loro espressione era normale», afferma la dott.ssa Simona Pedrotti, borsista post-dottorato presso HSR Research e coordinatrice di EASY (Epigenetic approach for the treatment of obesity). «Ciò dimostra chiaramente che i regolatori epigenetici Suv420h controllano il metabolismo e il peso corporeo in risposta a stimoli ambientali». Prima del progetto, si sapeva che i fattori ambientali modulavano l’espressione aberrante di diversi geni chiave attraverso meccanismi epigenetici. Nel caso dell’obesità e di altri disturbi metabolici, fattori alimentari sembrano alterare l’epigenoma in diversi tessuti umani importanti per il metabolismo. Ciò, a sua volta, può influenzare l’espressione genica e la patogenesi. «L’aspetto più entusiasmante della nostra scoperta è che le proteine Suv420h regolano il metabolismo inibendo direttamente l’espressione del PPAR-γ, un regolatore trascrizionale master di stoccaggio dei lipidi e omeostasi del glucosio. È stata un'informazione di grande interesse per noi. Anche se ligandi del PPAR-γ della classe dei tiazolidinedioni vengono già utilizzati come sensibilizzanti dell’insulina nel trattamento del diabete, il loro uso è stato limitato a causa di effetti avversi, quali insufficienza cardiaca, ritenzione idrica e fragilità ossea. I nostri risultati, d’altra parte, indicano che il targeting delle Suv420h potrebbe aiutare a dissociare i benefici dell’attivazione del PPAR-γ dai suoi effetti collaterali», spiega la dott.ssa Pedrotti. Quando la Suv420h è esaurita Oltre al miglioramento della funzione metabolica, il team ha scoperto che la deplezione della Suv420h è associata a diversi effetti sistemici. I topi privi di proteine Suv420h presentano infatti un numero maggiore di adipociti «beige» all’interno del loro tessuto adiposo bianco. «L’adipocita beige è un tipo di cellula adiposa in grado di produrre calore e aumentare il dispendio energetico. Queste cellule possiedono caratteristiche intermedie tra quelle della cellula adiposa bianca, un accumulatore di energia, e quelle della cellula bruna che produce calore. L’adipocita beige ha recentemente suscitato molto interesse a causa della sua capacità di dissipare energia», afferma la dott.ssa Pedrotti. La deplezione delle proteine Suv420h nei topi comporta anche un aumento dell’espressione dei geni codificanti la secrezione di proteine, note per agire su altri tessuti e stimolare il dispendio energetico. Tutti questi risultati tendono verso un miglioramento della funzione metabolica sulla deplezione delle Suv420h. Il consorzio del progetto ha compiuto un ulteriore passo in avanti descrivendo il primo epi-farmaco in grado di attivare l’attività metabolica delle cellule adipose brune, che viene compromessa dall’obesità. I ricercatori hanno scoperto che l’inibizione della Suv420h non è tossica per gli adipociti bruni. È inoltre sufficiente per attivare sia l’espressione PPAR-γ che la respirazione dei mitocondri. L’inibizione in vivo si è rivelata finora non fattibile, ma il team sta attualmente esaminando i modi per ovviare a questo problema. Il completamento del progetto, intrapreso con il supporto del programma Marie Skłodowska-Curie, è previsto per la fine del 2019. Nel frattempo, il team intende indagare sull'eventualità che la deplezione delle Suv420h abbia effetti benefici anche su altre condizioni metaboliche, e in particolare il diabete.
Parole chiave
EASY, Suv420h, obesità, metabolismo, sindrome metabolica, PPAR-γ, adipocita
