L’apice della terapia epigenetica: spegnere i propri geni del cancro
La LMA è caratterizzata dalla proliferazione anomala di cellule mieloidi immature. Lo standard di cura per i pazienti affetti da LMA è rimasto immutato per molti anni, e la percentuale di sopravvivenza a 5 anni per i pazienti con LMA è ancora soltanto pari a circa il 30 %. Pertanto, vi è una necessità urgente di sviluppare nuove terapie per la LMA. L’evidenza scientifica accumulatasi nel tempo indica un ruolo per i cambiamenti epigenetici nella comparsa e nella progressione del cancro, le nuove terapie potrebbero pertanto basarsi sullo stato epigenetico della LMA. «Nella LMA, i regolatori epigenetici sono spesso mutati e rappresentano buoni bersagli farmacologici», spiega il prof. Kristian Helin, coordinatore del progetto. Il progetto NovLeuReg, finanziato dall’UE, una borsa di studio Marie Skłodowska-Curie, mirava a identificare nuovi regolatori epigenetici nella LMA per supportare lo sviluppo futuro di trattamenti personalizzati. Per identificare i regolatori epigenetici e individuarne i meccanismi molecolari alla base, gli scienziati hanno condotto screening genetici diretti per la perdita di funzione, utilizzando la tecnologia CRISPR di editing genetico di interferenza per generare una biblioteca in grado di mirare a 1 046 geni di tutte le proteine associate alla cromatina note e presunte. Questa biblioteca è stata successivamente utilizzata in linee cellulari della LMA per identificare i componenti dei meccanismi epigenetici che provocano la leucemia. L’approccio ha consentito l’identificazione di vari potenziali regolatori della LMA, come PRMT5 e KANSL2. Attraverso una serie di approcci di biologia cellulare, biochimica e genomica funzionale, i ricercatori hanno esplorato questi due enzimi noti per il loro ruolo oncogeno in altri tipi di cancro. L’identificazione di bersagli proteici dell’enzima PRMT5 di modificazione post-traduzionale e di bersagli genetici dell’enzima KANSL2 di modificazione dell’istone ha aiutato gli scienziati a scoprire il loro meccanismo di funzione. Il ruolo della regolazione epigenetica nella LMA verrà evidenziato mediante ulteriore ricerca nei partner interagenti di questi enzimi nelle cellule leucemiche. In particolare, determinando quali substrati enzimatici siano essenziali per la propagazione della malattia e utilizzabili come bersagli per il trattamento della LMA, gli scienziati sperano di gettare le basi per lo sviluppo di terapie future. Inoltre, i ricercatori di NovLeuReg hanno stabilito nuovi modelli murini di LMA, servendosi delle mutazioni di LMA che si verificano più spesso nell’uomo. Secondo il prof. Helin: «I vantaggi dell’utilizzo di modelli murini sono molteplici rispetto ai campioni umani primari di LMA; sono geneticamente ben definiti e lo sviluppo della LMA può essere seguito nel tempo, comprese le alterazioni nelle firme epigenetiche e nell’espressione genetica». Nell’immediato futuro, il gruppo di scienziati prevede di implementare lo stesso approccio di editing CRISPR per studiare la LMA citogeneticamente normale, un sottotipo di patologia privo delle frequenti mutazioni e traslocazioni cromosomiche incontrate nella LMA. Il futuro della terapia epigenetica Nell’insieme, il lavoro di NovLeuReg assieme al progresso tecnologico offre nuove conoscenze nel campo dell’ematopoiesi maligna. L’identificazione di queste nuove proteine che contribuiscono allo sviluppo e al mantenimento della LMA getta una nuova luce sul processo e sul meccanismo alla base della leucemogenesi e svela nuovi bersagli terapeutici. «Stimolando lo sviluppo di nuovi inibitori per il trattamento della LMA, il lavoro di NovLeuReg avrà importanza clinica», è l’auspicio del dott. Helin. Nell’insieme, la natura reversibile di marchi epigenetici ha alimentato l’ottimismo nello sviluppo di nuove terapie nella leucemia per inibizione farmacologica di enzimi modificanti la cromatina. Urgono nuove terapie per questo tipo di cancro, che presenta tassi di mortalità elevati e nessun trattamento standard. Nel lungo termine, sarà possibile sviluppare terapie personalizzate per i pazienti affetti da LMA seguendo analisi molecolari dettagliate di cellule leucemiche.
Parole chiave
NovLeuReg, leucemia mieloide acuta (LMA), enzima, regolatore epigenetico, terapia, cromatina, PRMT5, KANSL2
