Neuer Impfstoff gegen Prostatakrebs
Neben dem Schutz des Organismus vor bakteriellen Infektionen hat das Immunsystem auch die Aufgabe, bösartige Gewebeneubildungen (Neoplasien) zu erkennen und zu verhindern. Dabei patrouillieren Immunzellen ständig im Gewebe, um entartete Zellen zu eliminieren, bevor daraus voll ausgebildete Tumoren werden. Mit Immuntherapien wird seit mehreren Jahren versucht, das Immunsystem für den Kampf gegen die Krebszellen zu rüsten, wobei verschiedenste Cytokine, manipulierte Immunzellen, Antigene und sogar vollständig ausgebildete Krebszellen die Impfwirkung erzeugen sollen. Schwerpunkt des EU-finanzierten Projekts TLRPROSTATE war daher eine neue Strategie zur Entwicklung und Prüfung synthetischer Impfstoffe gegen Prostatakrebs. „Mit unserem Ansatz werden TLR (Toll-like-Rezeptoren) chemisch so stimuliert, dass eine Immunantwort erzeugt wird“, erklärt Projektkoordinator Dr. Juan Padrón. Neuer Ansatz zur Stimulation des Immunsystems TLR sind Grundbausteine der Immunabwehr, werden auf Zellen des angeborenen Immunsystems exprimiert und erkennen eindringende Krankheitserreger. Insbesondere erkennt TLR4 eine Vielzahl von Liganden, u. a. die in der Zellwand von gramnegativen Bakterien befindlichen Lipopolysaccharide (LPS), durch die Makrophagen aktiviert werden und die Signaltransduktion initiiert wird. Interessant dabei ist, dass einige neuere Untersuchungen einen Zusammenhang zwischen Mutationen im TLR4 und erhöhtem Risiko für Prostatakrebs nahe legen. „Wir wollten nun den TLR4-Rezeptor so programmieren, dass er ein Signal abgibt, sobald er ein Antigen gegen Prostatakrebszellen erkennt“, erklären Dr. Padrón und Dr. Pedro Miranda weiter. Hierfür entwickelten die Forscher einen bifunktionellen Linker, auf dessen Oberfläche ein kleines Molekül sitzt, das auf einer Seite ein Antigen für Prostatakrebszellen und gegenüberliegend einen schwachen Agonisten binden kann. Auf diese Weise soll Makrophagen „suggeriert“ werden, dass die Prostatakrebszelle ein Bakterium ist, das es zu eliminieren gilt. Hierzu entwickelten sie einen Linker, der das prostataspezifische Membranantigen PSMA erkennt. PSMA ist ein Protein, das auf der Oberfläche von Prostatakrebszellen überexprimiert ist. Zur Herstellung des Linkers gelang den Forschern ein neuer Syntheseweg, mit dem der Prozess beschleunigt und auch hochskaliert werden kann. Insgesamt beruht das Verfahren der Impfstoffsynthese auf einfachen Aufreinigungsmethoden, mit der bis zu 1 Gramm der Substanz auf einmal erzeugt werden können. Weiterhin wurde durch In-vitro-Stabilitätsexperimente die Eignung des Linkers für den In-vivo-Einsatz validiert. Wirksamkeitsassays wiederum sollten sicherstellen, dass der Linker an PSMA bindet. Künftige Impfstoffe gegen Prostatakrebs Bislang wird gegen Prostatakrebs mit pharmakologischen Wirkstoffen vorgegangen. Meist bilden sich jedoch Rezidive, denen die Mehrheit der Patienten erliegt, sodass dringend neue therapeutische Zielstrukturen gefragt sind. Mit der bemerkenswerten Entdeckung des PSMA-Antigens eröffneten sich in den letzten Jahren bereits neue therapeutische Möglichkeiten gegen Prostatakrebs. Das von TLRPROSTATE entwickelte Molekül passt genau auf das PSMA, kann TLR4-Rezeptoren aktivieren und induziert damit eine entsprechende Immunantwort. Obwohl In-vivo-Wirksamkeitsstudien noch ausstehen, gehen die Forscher davon aus, dass „der synthetische Impfstoff demnächst in klinischen Studien getestet wird“. Obwohl im Lauf der letzten Jahre große Hoffnungen in Krebsimpfstoffe gesetzt wurden, blieb der große klinische Erfolg bislang aus. So bleibt es eine medizinische Herausforderung, potenziell tödliche Rezidive durch Stimulation der körpereigenen Immunabwehr zu verhindern. Genaueres Wissen darüber, wie das Immunsystem funktioniert, könnte Therapien gegen verschiedene Krebsarten befördern, um den Tod von Millionen Menschen zu verhindern und auch Behandlungskosten zu senken.
Schlüsselbegriffe
TLRPROSTATE, Prostatakrebs, Impfstoff, TLR4-Rezeptor, PSMA
