Organoïdes cérébraux: un traitement innovant pour les troubles neurologiques
La recherche pharmaceutique utilise habituellement des animaux de laboratoire et des méthodes conventionnelles de culture cellulaire pour étudier les maladies. Cependant, les différences fondamentales dans les aspects développementaux et physiologiques entre les humains et les animaux communément utilisés constituent un écueil majeur. Pour les troubles cérébraux, comme les maladies neurodégénératives et développementales en particulier, les méthodes existantes ne parviennent pas à récapituler la complexité du cerveau humain, ce qui pousse les grandes sociétés pharmaceutiques à réduire considérablement leurs recherches respectives. Pour résoudre ce problème, les scientifiques du projet Mini Brains, financé par l’ERC, ont mis au point un système de culture d’organoïde tridimensionnelle dérivé de cellules souches, appelé organoïdes cérébraux. «L’idée consistait à utiliser ces organoïdes cérébraux comme un outil très rentable dans la découverte et le développement de thérapies pour les maladies neurodégénératives et développementales,» explique le Dr Jürgen Knoblich, chef de projet. La technologie des organoïdes cérébraux Les chercheurs ont cultivé des lignées de cellules souches embryonnaires humaines et induit des cellules souches pluripotentes dans des conditions de croissance spécifiques pour favoriser la différenciation en plusieurs tissus cérébraux. Plus précisément, ils ont généré la couche de cellules primitives in vitro appelée neuroectoderme, dont le système nerveux dérive, et l’ont maintenue dans un échafaudage spécifique pour soutenir la croissance des tissus complexes. Après environ 20 jours de culture dans un bioréacteur, un tissu neuroépithélial entourant une cavité remplie de liquide a été formé, rappelant un ventricule cérébral. «Dix jours plus tard, des régions du cerveau définies, notamment un cortex cérébral, la rétine, les méninges ainsi que les plexus choroïdes, se sont développées,» poursuit le Dr Knoblich. Bien qu’ils puissent survivre indéfiniment dans le bioréacteur, l’absence de circulation interdisait aux cerveaux de se développer davantage. Le potentiel clinique des organoïdes cérébraux Les scientifiques ont été capables de faire pousser des organoïdes affectés par la microcéphalie, une maladie génétique humaine dans laquelle la taille du cerveau est significativement réduite. Curieusement, ils ont observé que si le tissu neuroépithélial est plus petit par rapport aux organoïdes normaux, les organoïdes de microcéphalie sont caractérisés par une croissance neuronale accrue. Cette observation a conduit le Dr Knoblich et son équipe à avancer que, chez les patients atteints de microcéphalie, la différenciation neuronale au cours du développement du cerveau se produit prématurément au détriment des cellules souches et progénitrices, affectant la taille du cerveau. Dans une autre partie du projet, les chercheurs ont utilisé des organoïdes pour étudier des interactions complexes, comme la migration cellulaire et la croissance des axones entre différentes régions cérébrales en développement. L’accent a été mis sur les interneurones GABAergiques inhibiteurs, qui jouent un rôle central dans la régulation de l’activité cérébrale et sont associés à l’épilepsie, la schizophrénie et l’autisme. Naturellement, ces interneurones apparaissent dans une partie ventrale du cerveau humain et migrent sur une longue distance vers les régions dorsales. Si cette migration, guidée par divers signaux chimiques – comme CXCR4 – échoue, des crises d’épilepsie peuvent survenir. De plus, les chercheurs ont fait appel à la bio-ingénierie pour améliorer l’architecture des organoïdes. Ils ont utilisé des microfilaments pour générer des échafaudages flottants qui ont conservé leurs propriétés d’auto-organisation, mais ont montré une structure améliorée. L’utilisation d’organoïdes cérébraux spécifiques au patient pour la recherche et le criblage de médicaments offre une alternative à l’expérimentation animale, réduisant les coûts et l’utilisation des animaux. Cette solution permettrait également de réduire le coût du développement de médicaments, de réduire le fardeau de la maladie cérébrale et d’augmenter le taux de médicaments approuvés pour les troubles cérébraux. «Le potentiel clinique des organoïdes cérébraux est immense. Pour la première fois, nous pouvons développer des organoïdes dérivés du sang ou des cellules de la peau des patients. Cela offre de nouvelles perspectives sur les mécanismes qui mènent aux troubles neurologiques,» précise le Dr Knoblich. Grâce à Mini Brains, ce nouveau projet financé par l’ERC, les scientifiques espèrent faire avancer la recherche en neurologie.
Mots‑clés
Mini Brains, cerveau, organoïdes cérébraux, interneurones, microcéphalie
