Organoidi cerebrali: un trattamento innovativo per i disturbi neurologici
La ricerca farmaceutica di solito impiega modelli animali e metodi di coltura cellulare tradizionali per studiare una malattia. Tuttavia, differenze fondamentali negli aspetti evolutivi e fisiologici tra gli esseri umani e i modelli animali comunemente utilizzati rappresentano un ostacolo importante. In particolare per disturbi cerebrali, quali le malattie neurodegenerative e quelle dello sviluppo, i metodi esistenti non riescono a ricapitolare la complessità del cervello umano, facendo sì che le principali aziende farmaceutiche riducano drasticamente le loro rispettive ricerche. Per risolvere questo problema, gli scienziati del progetto Mini Brains, finanziato dal CER, hanno sviluppato un sistema di coltura organoide tridimensionale derivato da cellule staminali, denominato organoidi cerebrali. «L’idea era quella di utilizzare questi organoidi cerebrali come strumento estremamente economico nella scoperta e nello sviluppo di terapie per le malattie neurodegenerative e dello sviluppo», spiega il leader del progetto, il dott. Jürgen Knoblich. Tecnologia organoide cerebrale I ricercatori hanno coltivato linee di cellule staminali embrionali umane e hanno indotto cellule staminali pluripotenti in condizioni di crescita specifiche per promuovere la differenziazione in diversi tessuti cerebrali. Più specificamente, hanno generato lo strato cellulare primitivo in vitro denominato neuroectoderma, da cui il sistema nervoso deriva, e lo hanno mantenuto in una specifica impalcatura per supportare la crescita di tessuto complesso. Dopo circa 20 giorni di coltura in un bioreattore si è formato un tessuto neuroepiteliale attorno a una cavità piena di liquido, che ricordava un ventricolo cerebrale. «Dieci giorni dopo si sono sviluppate regioni cerebrali definite, tra cui una corteccia cerebrale, una retina, meningi e il plesso coroideo», continua il dott. Knoblich. Sebbene nel bioreattore potessero sopravvivere a tempo indeterminato, la mancanza di circolazione ha impedito l’ulteriore crescita dei cervelli. Potenziale clinico degli organoidi cerebrali Gli scienziati sono riusciti a far sviluppare organoidi affetti da microcefalia, una malattia genetica umana in cui le dimensioni del cervello risultano significativamente ridotte. Curiosamente, essi hanno osservato che anche se il tessuto neuroepiteliale era più piccolo rispetto ai normali organoidi, gli organoidi con microcefalia erano caratterizzati da un maggiore sviluppo neuronale. Ciò ha portato il dott. Knoblich e il suo team a suggerire che, nei pazienti con microcefalia, la differenziazione neurale durante lo sviluppo cerebrale avviene prematuramente a scapito delle cellule staminali e progenitrici, influenzando così le dimensioni del cervello. In un’altra parte del progetto, i ricercatori hanno utilizzato organoidi per studiare interazioni complesse, quali la migrazione cellulare e la crescita degli assoni, tra regioni cerebrali a diverso sviluppo. È stata data enfasi agli interneuroni GABAergici inibitori, che svolgono un ruolo centrale nella regolazione dell’attività cerebrale e sono associati con l’epilessia, la schizofrenia e l’autismo. Naturalmente, questi interneuroni emergono in una parte ventrale del cervello umano e migrano a grande distanza verso le regioni dorsali. Se questa migrazione, che è guidata da vari segnali chimici quali il CXCR4, non riesce, allora possono verificarsi crisi epilettiche. Inoltre, i ricercatori hanno combinato la bioingegneria per migliorare l’architettura degli organoidi. Hanno utilizzato microfilamenti per generare impalcature galleggianti che mantenevano le loro proprietà auto-organizzanti, ma mostravano una struttura rafforzata. L’utilizzo di organoidi cerebrali paziente-specifici per la ricerca e lo screening dei farmaci offre un’alternativa agli esperimenti sugli animali, riducendo i costi e l’uso di animali. Ha anche il potenziale per ridurre il costo dello sviluppo di farmaci, ridurre l’onere delle malattie cerebrali e aumentare la percentuale di farmaci approvati per i disturbi cerebrali. «Il potenziale clinico degli organoidi cerebrali è enorme; per la prima volta, possiamo sviluppare organoidi derivati dal sangue o dalle cellule cutanee dei pazienti. Ciò fornirà nuove intuizioni sui meccanismi che portano ai disturbi neurologici», prevede il dott. Knoblich. Con un nuovo progetto finanziato dal CER, Mini Brain, gli scienziati sperano di compiere un ulteriore passo in avanti con la ricerca neurologica.
Parole chiave
Mini Brains, cervello, organoidi cerebrali, interneuroni, microcefalia
