Explorer la biodiversité fongique pour mettre au point de nouveaux médicaments
On s'inquiète de plus en plus du recours excessif aux antibiotiques, qui a entraîné sur un important développement de bactéries multirésistantes ne pouvant pas être contrôlées par les médicaments actuellement disponibles. Les chercheurs étudient un large éventail de molécules bioactives qui pourraient être utilisées pour produire de nouveaux produits pharmaceutiques. Ils s'intéressent en particulier à des champignons filamenteux (filiformes) générant des produits naturels appelés métabolites secondaires. Le projet QUANTFUNG (Quantitative Biology for Fungal Secondary Metabolite Producers), financé par l'UE, a entrepris d'explorer ces champignons. Le soutien financier des actions Marie-Curie aux 'réseaux de formation initiale' a permis à 15 jeunes chercheurs de travailler sur la biotechnologie fongique. Ils se sont intéressés à la découverte de groupes de gènes de métabolites secondaires, à l'activation ciblée de groupes de gènes, à la quantification des métabolites secondaires dans des hôtes industriels et aux tests de bioactivité destinés à élucider leur mode d'action. Le projet a déjà produit d'importants résultats qui ont éveillé l'attention du milieu de la recherche. Il s'agit notamment de la mise en place d'un outil d'édition génomique basé sur CRISPR/Cas9 pour le champignon Penicillium chrysogenum, du séquençage de neuf génomes différents de Penicillium et de l'identification de 1317 groupes de gènes de métabolites secondaires présumés, ainsi que de l'établissement d'un système d'expression multigénique dans l'usine cellulaire fongique Aspergillus niger, utilisées pour produire des métabolites secondaires. Utiliser la bioingénierie pour manipuler des organismes fongiques En fait, la recherche de produits fongiques bioactifs prometteurs va bien au-delà de la crise des antibiotiques. Elle concerne également les nouveaux médicaments nécessaires pour faire face à de nombreux problèmes de santé, dont divers cancers et maladies neurodégénératives. Pour l'équipe de QUANTFUNG, cette recherche a nécessité la bioingénierie d'organismes fongiques, qui ont été dotés de nouvelles caractéristiques grâce à l'utilisation d'outils de pointe en biologie synthétique. L'un de ces outils était CRISPR/Cas9, une technique d'édition génomique. L'équipe voulait identifier les gènes codant la voie biosynthétique responsable de la formation d'un métabolite secondaire appelé calbistrine, qui est doté de propriété anticancéreuses. Ils ont commencé par étudier la structure du composé fongique afin d'identifier les activités enzymatiques susceptibles de contribuer à sa formation. En comparant les séquences génomiques de trois espèces de champignons produisant cette calbistrine, l'équipe a pu identifier les gènes probablement responsables du codage du métabolite secondaire. Après avoir identifié un probable groupe de gènes, l'équipe a utilisé CRISPR/Cas9 pour les supprimer, ce qui lui a permis de constater que les souches mutantes produites ne produisaient plus de calbistrine. Comme l'explique le professeur Vera Meyer, coordinatrice du projet, «les différentes techniques utilisées et les connaissances acquises par les membres du projet pourraient conduire au développement de nouvelles stratégies d'ingénierie métabolique destinées à améliorer la production de composés médicamenteux, tels que la calbistrine, à partir d'usines cellulaires fongiques. Cela bénéficierait à un grand nombre d'applications de santé, en particulièrement celles destinées au traitement du cancer.» Concrétiser ces résultats prometteurs pour concevoir une nouvelle classe de médicaments L'une des caractéristiques du projet QUANTFUNG a été sa nature multidisciplinaire: l'expertise de ses 11 chercheurs débutants et de ses quatre chercheurs expérimentés concernait aussi bien la modélisation et l'analyse des réseaux, que la biologie des systèmes, la biologie moléculaire et la biologie synthétique. La formation comprenait des stages dans différents laboratoires de QUANTFUNG ainsi que des détachements dans le cadre de collaborations entre les secteurs public et privé, afin d'obtenir de nouveaux métabolites secondaires pour la santé, la nutrition, l'agriculture ou la santé. Le professeur Meyer attribue une part du succès du projet à cette approche multidisciplinaire, ainsi qu'à la mobilité imposée aux étudiants, qu'elle soit physique ou intellectuelle. Selon elle, «cette complémentarité bénéficie à tous ceux qui étudient les mêmes phénomènes, ici les champignons, et qui travaillent vers un objectif commun en utilisant différents outils, méthodologies et compétences. En réalité, c'est comme cela qu'on réalise des avancées.» Les efforts collectifs du projet ont également généré des ensembles de données comparables qui serviront à d'autres recherches. Comme le précise le professeur Meyer, «QUANTFUNG est un bon point de départ pour les futurs chercheurs, car les boursiers ont appris à maîtriser les différentes procédures et techniques utilisées dans les laboratoires où ils ont travaillé. Avec un engagement financier de plus longue durée, il serait possible d'établir une standardisation dans ce domaine et de déboucher sur de nouvelles classes de médicaments et d'antibiotiques, réalisables grâce à l'implication des partenaires industriels de notre réseau.»
Mots‑clés
QUANTIFUNG, champignon, antibiotique, pénicilline, biodiversité, métabolites secondaires, gènes, cancer, bioingénierie, produits pharmaceutiques
