Studiare la biodiversità dei funghi per la prossima generazione di farmaci
Cresce la preoccupazione che l’abuso di antibiotici a livello globale abbia portato a un pronunciato aumento di batteri multi resistenti che non possono essere controllati con i farmaci attualmente disponibili. I ricercatori stanno studiando un’ampia gamma di potenziali molecole bioattive come fonte di nuovi prodotti farmaceutici, tra cui i funghi filamentosi, per la loro capacità di generare prodotti naturali chiamati metaboliti secondari. Il progetto QUANTFUNG (Quantitative Biology for Fungal Secondary Metabolite Producers), finanziato dall’UE, è stato creato per studiare più a fondo questi funghi. Il finanziamento delle “reti di formazione iniziale” delle Azioni Marie Curie ha permesso a 15 giovani scienziati di lavorare alla biotecnologia dei funghi, concentrandosi sulla scoperta di cluster genici di metaboliti secondari, l’attivazione mirata dei cluster genici, la quantificazione di metaboliti secondari in host industriali e i test della bioattività per identificare la loro modalità di azione. Il progetto ha già prodotto risultati notevoli che hanno attirato l’attenzione della comunità della ricerca. Questi comprendono la creazione di uno strumento di editing genomico basato sulla CRISPR/Cas9 per il fungo Penicillium chrysogenum, il sequenziamento di nove diversi genomi del Penicillium e l’identificazione di 1317 possibili cluster genici di metaboliti secondari al loro interno e la creazione di un sistema di espressione multi-gene nella fabbrica di cellule del fungo Aspergillus niger, come strumento per la produzione di metaboliti secondari. Organismi fungini bioingegnerizzati La ricerca di prodotti fungini bioattivi promettenti si estende in realtà ben oltre la crisi degli antibiotici e comprende la necessità di nuovi farmaci per diversi problemi di salute umani tra cui vari tipi di cancro e malattie neurodegenerative. Per il team di QUANTIFUNG questo compito richiedeva la bioingegneria di organismi fungini, usando strumenti di biologia sintetica all’avanguardia per conferire loro nuove caratteristiche. Uno strumento di questo tipo era la tecnica di editing genetico CRISPR/Cas9. Il team voleva identificare i geni che codificano il percorso biosintetico responsabile della formazione del metabolita secondario calbistrina nel quale sono state riscontrate proprietà anticancro. Prima hanno studiato la struttura del composto fungino per identificare le attività enzimatiche che probabilmente contribuiscono alla sua formazione. Confrontando le sequenze genomiche di tre specie di funghi che producono questa calbistrina, il team ha potuto prevedere quali geni sono probabilmente responsabili di codificare i metaboliti secondari. Una volta identificato il probabile cluster genico, il team ha usato la CRISPR/Cas9 per cancellare quei geni, scoprendo che i ceppi mutanti risultanti non producevano più calbistrina. Come riassume la coordinatrice del progetto, la prof.ssa Vera Meyer, “Le diverse tecniche usate dai membri del team del nostro consorzio insieme alle conoscenze acquisite, potrebbero portare allo sviluppo di nuove strategie di ingegneria metabolica per migliorare la produzione di prodotti medicinali come la calbistrina in fattorie di cellule fungine. Questo sarebbe utile per diverse applicazioni mediche, specialmente quelle progettate per contrastare il cancro.” Passare da risultati promettenti a una nuova classe di farmaci Uno degli elementi caratteristici del progetto QUANTIFUNG era la sua natura multidisciplinare, le competenze degli 11 ricercatori nella fase iniziale della carriera (ESR) e dei quattro ricercatori affermati (ER) andavano dalla modellazione all’analisi di rete, la biologia dei sistemi, la biologia molecolare e la biologia sintetica. La formazione comprendeva periodi passati in diversi laboratori di QUANTFUNG e i distaccamenti per collaborazioni con il settore pubblico e privato con l’obiettivo di ottenere nuovi metaboliti secondari per salute, alimentazione, agricoltura e applicazioni nel settore della salute. Secondo la prof.ssa Meyer il successo del progetto è in parte dovuto al suo approccio multidisciplinare e alla mobilità richiesta agli studenti, sia fisica che intellettuale. Come riflette, “Ci sono così tanti effetti complementari quando tutti studiano gli stessi fenomeni, in questo caso nei funghi, lavorando verso lo stesso obiettivo ma con strumenti, metodologie e background diversi. È così che si fanno le grandi scoperte.” L’impegno collettivo del progetto ha generato raccolte di dati comparabili utili per la ricerca futura. Come spiega la prof.ssa Meyer, “QUANTFUNG è un buon punto di partenza per i futuri ricercatori perché i partecipanti hanno imparato varie procedure e tecniche nei laboratori cui erano assegnati. Con un impegno di finanziamento più a lungo termine, questo potrebbe permettere la standardizzazione in questo settore, il che porterebbe a nuove classi di farmaci e antibiotici, realizzabili grazie al coinvolgimento di partner industriali nella nostra rete.
Parole chiave
QUANTIFUNG, fungo, antibiotici, penicillina, biodiversità, metaboliti secondari, geni, cancro, bioingegneria, prodotti farmaceutici
