Nanomedicine basate su peptidi orali per il trattamento di malattie
L’industria farmaceutica fa sempre più affidamento sulla potenza delle molecole biologiche, inclusi i peptidi, per il trattamento di malattie complesse. Tuttavia, una delle principali limitazioni di questi farmaci è la loro dipendenza dalle iniezioni. D’altro canto, la somministrazione orale di farmaci è sì il meccanismo di distribuzione più efficace, con il più alto tasso di osservanza da parte del paziente, ma le barriere presentate dall’ecosistema gastrointestinale sono particolarmente difficili da superare. Il progetto TRANS-INT (New Oral Nanomedicines: Transporting Therapeutic Macromolecules across the Intestinal Barrier), finanziato dall’UE, si è proposto di superare queste barriere attraverso una migliore comprensione dei meccanismi implicati sottostanti. Il gruppo di ricerca ha identificato le proprietà chiave dell’interazione nanomateriali-intestino, tra cui l’instabilità dei fluidi intestinali contenenti enzimi, la mucointerazione e il trasporto trans-epiteliale. Le conoscenze risultanti hanno generato prototipi di nanocarrier per la distribuzione di farmaci per via orale che superano le barriere biologiche, nonché formulazioni di farmaci peptidici e proteici per il trattamento di malattie ad alto impatto socioeconomico. I prototipi di nanocarrier Il tratto gastrointestinale (GI), nel suo complesso, rappresenta una barriera molto impegnativa per la somministrazione orale di peptidi. Avvolgere un farmaco peptidico in una formulazione sensibile al pH può garantire il passaggio attraverso lo stomaco; tuttavia, una volta raggiunto l’intestino tenue, le molecole di peptide vengono rapidamente degradate in amminoacidi, con conseguente inattivazione. Anche se si riuscisse a proteggerle dalla degradazione, le molecole di peptidi non sarebbero comunque in grado di attraversare la mucosa intestinale a causa delle loro grandi dimensioni e idrosolubilità. «In precedenza, gli sforzi per utilizzare la nanotecnologia per migliorare la somministrazione orale di peptidi utilizzavano un approccio basato su tentativi ed errori», spiega la coordinatrice del progetto, la prof.ssa Maria José Alonso. «Tutto ciò a causa delle informazioni limitate a disposizione sulle interazioni dei nanomateriali con l’ambiente gastro-intestinale e della insufficiente ricerca sul nano-incapsulamento dei peptidi e sul rilascio controllato. Il nostro obiettivo era quello di utilizzare queste informazioni per progettare nanocarrier per la somministrazione orale di peptidi, per azione locale nell’intestino o attraverso il flusso sanguigno». Per superare queste barriere biologiche, TRANS-INT ha sviluppato nanocarrier su misura progettando l’organizzazione strutturale dei loro componenti selezionati. Ad esempio, alcuni dei nanocarrier personalizzati contenevano esaltatori di penetrazione, quali polimeri cationici e oligomeri, tensioattivi e lipidi. Altri venivano protetti con rivestimenti polimerici idrofili (es. polietilenglicole) che evitavano la degradazione del carico del peptide prevenendo l’interazione con le proteine enzimatiche, oltre a facilitare la permeazione del muco. La regolazione delle loro dimensioni e composizione modulava l’interazione dei nanocarrier con il tessuto epiteliale. Il gruppo di ricerca ha osservato che la maggior parte dei nanocarrier esaminati presentava bassa tossicità per le cellule (citotossicità) e che i nanocarrier selezionati evidenziavano una tossicità molto bassa nei confronti del sistema immunitario dei topi. Attraverso una serie di esperimenti, TRANS-INT ha scoperto che i prototipi selezionati caricati con insulina mostravano buone risposte farmacologiche nei ratti normali e diabetici. Tuttavia, nella maggior parte dei casi la risposta era variabile e altamente dipendente dalle condizioni sperimentali (es. modelli animali e protocolli di somministrazione diversi). Una formulazione ha fornito risposte omogenee e riproducibili e viene ulteriormente studiata nei suini. Questi risultati mirano alla sfida centrale del progetto: «Conferire ai nanocarrier le proprietà desiderate che consentano loro di superare le barriere biologiche e al contempo mantenere un significativo carico di farmaco con il rilascio controllato necessario», come riassume la prof.ssa Alonso. Arrivare allo sviluppo clinico Si prevede che le conoscenze generate dal progetto aiutino i ricercatori farmaceutici a progettare formulazioni più efficaci per i farmaci peptidici nei loro canali. Come spiega la prof.ssa Alonso, «Le malattie sistemiche croniche che potrebbero beneficiare delle tecnologie includono il diabete, l’obesità e il dolore cronico, tre patologie studiate da TRANS-INT. Inoltre, nell’immediato futuro, malattie locali, quali le malattie infiammatorie intestinali, potrebbero beneficiare di un trattamento mirato basato sulle nanotecnologie». Portando i risultati del progetto alla fase successiva, i prototipi sono attualmente sottoposti a sviluppo preclinico da parte dei partner TRANS-INT, nella speranza che uno possa essere selezionato per lo sviluppo clinico di una o più nanomedicine basate su peptidi orali.
Parole chiave
TRANS-INT, peptidi, nanomedicina, orale, diabete, obesità, dolore cronico, malattie, tessuto epiteliale, prototipo, gastro-intestinale, nanocarrier
