Wykorzystanie nanomedycyny opartej na doustnych peptydach do leczenia szeregu chorób
Przemysł farmaceutyczny w coraz większym stopniu polega na sile działania cząsteczek biologicznych, w tym peptydów, w celu leczenia złożonych chorób. Jednak główną wadą tych leków jest to, że mogą być podawane wyłącznie poprzez zastrzyki. Doustne podawanie leku stanowi najskuteczniejszy mechanizm dostarczania, gwarantujący najwyższy stopień przestrzegania zaleceń przez pacjentów: niestety bariery ekosystemu żołądkowo-jelitowego okazują się trudne do pokonania. W ramach finansowanego ze środków UE projektu TRANS-INT (New Oral Nanomedicines: Transporting Therapeutic Macromolecules across the Intestinal Barrier) podjęto próbę pokonania tych barier poprzez lepsze zrozumienie związanych z nimi mechanizmów. Zespół zidentyfikował kluczowe właściwości interakcji między nanomateriałami a środowiskiem w jelitach, takie jak niestabilność płynów jelitowych zawierających enzymy, mukointerakcje i transport transnabłonkowy. Na podstawie pozyskanej wiedzy stworzono prototypowe nanonośniki do podawania doustnego, które pokonują bariery biologiczne, a także preparaty leków peptydowych i białkowych do leczenia chorób o wysokim wpływie społeczno-ekonomicznym. Prototypy nanonośników Przewód pokarmowy (GI), w ujęciu całościowym, stanowi bardzo trudną barierę dla doustnego podawania peptydów. Otoczenie leku peptydowego preparatem wrażliwym na odczyn pH może zagwarantować jego przejście przez żołądek. Jednak po dotarciu cząsteczek peptydu do jelita cienkiego są one bardzo szybko rozkładane na aminokwasy, co prowadzi do ich dezaktywacji. Nawet gdyby cząsteczki peptydowe zostały zabezpieczone przed rozkładem, nie byłyby w stanie przeniknąć przez błonę śluzową jelita z powodu swoich dużych rozmiarów i rozpuszczalności w wodzie. „Wcześniej badania mające na celu wykorzystanie nanotechnologii do poprawy dostarczania peptydów doustnych były prowadzone z wykorzystaniem podejścia opartego na metodzie prób i błędów”, wyjaśnia koordynator projektu, prof. Maria José Alonso. „Wynika to z braku informacji na temat interakcji nanomateriałów ze środowiskiem żołądkowo-jelitowym i niedostatecznego zbadania procesów nanoenkapsulacji peptydów i kontrolowanego uwalniania. Naszym celem było wykorzystanie tych informacji do zaprojektowania nanonośników dostarczających peptydy do podawania miejscowego w jelitach lub przez krwiobieg”. Aby pokonać te bariery biologiczne, zespół projektu TRANS-INT opracował specjalne nanonośniki, zmieniając organizację strukturalną wybranych składników. Przykładowo niektóre z tych specjalnych nanonośników zawierały substancje wspomagające penetrację, takie jak kationowe polimery i oligomery, środki powierzchniowo czynne i lipidy. Inne zabezpieczono hydrofilowymi powłokami polimerowymi (np. glikolem polietylenowym), które zapobiegały degradacji ładunku peptydowego, uniemożliwiając interakcje z białkami enzymatycznymi i ułatwiając przenikanie przez śluz. Dostosowanie ich wielkości i składu pozwoliło na modulację interakcji nanonośników z tkanką nabłonkową. Zespół zauważył, że w przypadku większości badanych nanonośników poziom toksyczności względem komórek (cytotoksyczność) był niski, a wybrane nanonośniki wykazywały bardzo niską toksyczność względem układu odpornościowego myszy. Po przeprowadzeniu jednego zestawu doświadczeń zespół projektu TRANS-INT odkrył, że wybrane prototypy zawierające insulinę powodują odpowiednie odpowiedzi farmakologiczne u szczurów zdrowych i chorych na cukrzycę. Jednak w większości przypadków odpowiedź była zmienna i wysoce zależna od warunków doświadczalnych (np. różne modele zwierzęce i protokoły podawania). Jeden preparat wywoływał jednorodne i odtwarzalne odpowiedzi, a jego działanie jest dalej badane w ramach doświadczeń prowadzonych na świniach. Wyniki te wskazują na główne wyzwanie projektu: „stworzenie nanonośników o pożądanych właściwościach, które umożliwią im przekraczanie barier biologicznych, przy utrzymaniu odpowiedniego ładunku leku i wymaganego tempa kontrolowanego uwalniania”, podsumowuje prof. Alonso. Przejście do rozwoju klinicznego Oczekuje się, że dzięki wiedzy wygenerowanej w ramach projektu specjaliści z dziedziny farmaceutyki będą mogli projektować bardziej skuteczne preparaty leków peptydowych. Jak wyjaśnia prof. Alonso: „przewlekłe choroby ogólnoustrojowe, do których leczenia można wykorzystać te technologie, to cukrzyca, otyłość i chroniczny ból, a zespół projektu TRANS-INT badał wszystkie trzy schorzenia. Ponadto ukierunkowane terapie oparte na nanotechnologii mogą w niedalekiej przyszłości usprawnić leczenie chorób zlokalizowanych miejscowo, takich jak choroby jelit. Prototypy opracowane w ramach projektu są obecnie poddawane badaniom przedklinicznym przez partnerów projektu TRANS-INT w nadziei, że uda im się wybrać co najmniej jeden doustny nanolek oparty na peptydach do rozwoju klinicznego.
Słowa kluczowe
TRANS-INT, peptydy, nanomedycyna, doustny, cukrzyca, otyłość, przewlekły ból, choroby, tkanka nabłonkowa, prototyp, żołądkowo-jelitowy, nanonośnik
