Revoir le traitement anti-angiogénique du cancer
Le carcinome rénal (RCC), dont l'incidence ne cesse d'augmenter, est le cancer du rein le plus répandu. L'espoir de guérison des patients atteints de RCC à métastases est faible, en raison de la résistance de la maladie à la chimiothérapie et du schéma de vascularisation dominant. Par ailleurs, bien que le traitement anti-angiogénique soit souvent la thérapie privilégiée en cas de RCC, il entraîne souvent une récurrence des métastases voire le développement de nouveaux foyers métastatiques. Les chercheurs du projet VELYMPH (Investigation of VEGF-C involvement in acquired metastatic properties of renal cell carcinoma following anti-angiogenesis treatments), financé par l'UE, ont émis l'hypothèse que la thérapie anti-angiogénique pourrait déclencher un échappement des cellules tumorales par le biais du système lymphatique, entraînant ainsi la production de métastases. Ils ont donc entrepris d'étudier l'association entre le traitement anti-angiogénique et le facteur de croissance C de l'endothélium vasculaire (VEGF-C), un facteur de croissance des cellules endothéliales vasculaires et lymphatiques. Le sunitinib – mécanisme d'action Les travaux du projet VELYMPH étaient centrés sur le sunitinib, un inhibiteur de tyrosine kinase de plusieurs récepteurs VEGF et médicament anti-angiogénique de première ligne administré aux patients atteints de carcinome rénal. Les scientifiques ont utilisé un modèle murin de RCC et démontré que le sunitinib provoquait un stress conduisant à une expression accrue du VEGF-C dans les tumeurs traitées. Ces niveaux supérieurs de VEGF-C correspondaient à une survie plus courte et à une augmentation des métastases. Les mécanismes sous-jacents ont mis en évidence une stimulation de la transcription génique du VEGF-C et une augmentation de la demi-vie de l'ARNm du VEGF-C. Ce phénomène induit le développement de vaisseaux lymphatiques qui facilitent la diffusion des métastases. «Les récepteurs ciblés par les médicaments anti-angiogéniques actuels sont également exprimés sur les cellules tumorales qui finissent par s'adapter à la pression sélective exercée par les traitements», explique le Dr Pages. «Au final, cette plasticité génomique des cellules tumorales entraîne une rechute des tumeurs après le traitement.» «La difficulté a été de prouver que ce mécanisme se retrouvait également chez les patients soignés par sunitinib», poursuit le Dr Pages. À cette fin, les chercheurs ont collaboré avec différents hôpitaux pour obtenir des échantillons issus de patients atteints de RCC et traités par sunitinib dans le cadre d'une thérapie néo-adjuvante. L'analyse de ces échantillons rétrospectifs et des cellules primaires issues de tumeurs opérées a mis en évidence une augmentation de la formation de vaisseaux lymphatiques et une invasion des nœuds lymphatiques. Des médicaments anti-angiogéniques de nouvelle génération Le développement de vaisseaux lymphatiques dépendant du VEGF-C dans le carcinome rénal a clairement démontré la capacité des cellules cancéreuses à échapper au traitement anti-angiogénique et souligné la nécessité de mettre au point une nouvelle approche. Les données du projet VELYMPH suggèrent fortement qu'une combinaison de traitements anti-angiogénique et anti-VEGFC pourrait améliorer les chances de survie à long terme des patients atteints de RCC à métastases. «Il est important que nos résultats soient communiqués aux cliniciens puisque le traitement anti-angiogénique ne doit pas être utilisé dans le cadre d'une thérapie néo-adjuvante», soulignent les chercheurs du projet VELYMPH. Dans l'ensemble, l'étude VELYMPH a démontré que même si le sunitinib et la radiothérapie ont révolutionné le traitement des patients atteints de carcinome rénal, leur efficacité peut être améliorée en ciblant les molécules clés impliquées dans le développement du réseau lymphatique. À ce titre, le VEGF-C constitue un objectif thérapeutique et un marqueur prédictif de la capacité des tumeurs à échapper aux effets des thérapies anti-angiogéniques. Des approches de traitement plus efficaces du RCC et des autres cancers permettront d'obtenir de meilleurs résultats cliniques et de réduire les dépenses de santé.
Mots‑clés
Traitement anti-angiogénique, carcinome des cellules rénales, VELYMPH, VEGFC, sunitinib
