Höchste Zeit, die antiangiogene Krebsbehandlung zu überdenken
Nierenzellkarzinom (NZK) ist die häufigste Art von Nierenkrebs, dessen Inzidenz sich kontinuierlich erhöht hat. Metastasierte Nierenzellkarzinome haben aufgrund des mangelnden Ansprechens auf Standardchemotherapie und der markanten Vaskularisierungsmuster eine schlechte Prognose. Überdies stellt NZK ein Paradebeispiel für die antiangiogene Behandlung dar, aber diese führt oft zum Wiederauftreten von Metastasen und sogar zur Entwicklung neuer metastatischer Nischen. Die Wissenschaftler des EU-finanzierten Projekts VELYMPH (Investigation of VEGF-C involvement in acquired metastatic properties of renal cell carcinoma following anti-angiogenesis treatments) stellten die Hypothese auf, dass die antiangiogene Therapie Tumorzellen dazu bringen könnte, um über das Lymphsystem zu entkommen, was letztlich Metastasen verursacht. Sie wollten daher den Zusammenhang zwischen antiangiogener Behandlung und VEGF-C (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor-C) untersuchen, einem Wachstumsfaktor für vaskuläre und lymphatische Endothelzellen. Sunitinib – Mechanismus mit Wirkung Die Arbeit von VELYMPH konzentrierte sich auf Sunitinib, einen Tyrosinkinase-Inhibitor mehrerer VEGF-Rezeptoren und ein antiangiogenes Medikament der ersten Wahl, das NZK-Patienten verabreicht wurde. Die Wissenschaftler verwendeten ein NZK-Mausmodell und wiesen nach, dass Sunitinib Stress auslöste, der bei den behandelten Tumoren zu einer höheren VEGF-C-Expression führte. Auffälligerweise korrelierten diese hohen VEGF-C-Spiegel mit kürzerem Überleben und vermehrter Metastasenbildung. Die zugrundeliegenden Mechanismen offenbarten eine Stimulation der vegfc-Gentranskription und eine Verlängerung der VEGF-C-mRNA-Halbwertszeit. Im Endeffekt löste das die Entwicklung von Lymphgefäßen aus, welche die Ausbreitung von Metastasen vereinfachte. „Die Rezeptoren, auf welche die gängigen antiangiogenen Medikamente abzielten, werden auch auf Tumorzellen exprimiert, die sich schließlich an den durch die Behandlungen ausgeübten Selektionsdruck anpassen“, wie Dr. Pages erklärt. „Schließlich gibt es nach der Behandlung aufgrund der genomischen Plastizität der Tumorzellen ein Tumorrezidiv.“ „Die Herausforderung bestand in dem Nachweis, dass dieser Mechanismus auch bei den mit Sunitinib behandelten Patienten ablief“, setzt Dr. Pages fort. Zu diesem Zweck arbeiteten die Forscher mit verschiedenen Krankenhäusern zusammen, um Proben von in einem neoadjuvanten Zusammenhang mit Sunitinib behandelten NZK-Patienten zu erhalten. Eine Analyse dieser retrospektiven Proben neben Primärzellen aus operierten Tumoren ergab eine Zunahme der Lymphgefäßbildung und des Lymphknotenbefalls. Eine nächste Generation antiangiogener Arzneimittel Die VEGFC-abhängige Entwicklung von Lymphgefäßen bei NZK demonstrierte eindeutig die Fähigkeit von Krebszellen, sich einer antiangiogenen Behandlung zu entziehen, sowie betonte die Notwendigkeit eines neuen Ansatzes. Die VELYMPH-Daten deuten stark darauf hin, dass mit einer Kombination aus antiangiogenen und Anti-VEGFC-Behandlungen die Chancen des langfristigen Überlebens für Patienten mit metastasiertem NZK verbessert werden können. „Es ist wichtig, dass unsere Resultate, die besagen, dass eine antiangiogene Behandlung keinesfalls in einem neoadjuvanten Umfeld angewendet werden darf, weitergeleitet und den Klinikern mitgeteilt werden“, merken die VELYMPH-Forscher an. Auch wenn Sunitinib und Strahlentherapie die Betreuung von NZK-Patienten revolutioniert haben, demonstrierte die VELYMPH-Studie im Großen und Ganzen, dass deren Wirksamkeit durch Abzielen auf an der Entwicklung des lymphatischen Netzwerks beteiligte Schlüsselmoleküle verbessert werden kann. VEGF-C stellt ein derartiges therapeutisches Ziel sowie einen prognostischen Marker für einen Ausweg bei antiangiogenen Therapien dar. Verbesserte Behandlungsansätze für NZK und weitere Krebsarten werden bessere klinische Ergebnisse und Kostensenkungen im Gesundheitswesen herbeiführen.
Schlüsselbegriffe
antiangiogene Behandlung, Nierenzellkarzinom, VELYMPH, VEGFC, Sunitinib
