Los mecanismos de farmacorresistencia en los tratamientos anticancerosos
La información disponible indica que en el desarrollo del cáncer intervienen, además de mutaciones genéticas, alteraciones epigenéticas complejas. En diversos ensayos clínicos se han obtenido resultados prometedores que sugieren la posibilidad de anular estas anomalías con fármacos dirigidos a los reguladores de la cromatina. Los últimos datos sobre el tratamiento dirigido al bromodominio y el dominio extraterminal (BET) de la proteína 4 (BRD4), un lector de histonas acetiladas, muestran el valor terapéutico de esta estrategia. No obstante, la información preclínica obtenida en estudios de la leucemia mieloide aguda (LMA) indica la aparición de resistencias frente a BRD4 mediante mecanismos desconocidos. El equipo del proyecto BET(TER) TARGETS (Targeting BET bromodomains in cancer – mechanisms of sensitivity and resistance), financiado con fondos europeos, se propuso investigar los mecanismos que intervienen en la aparición de las resistencias a la inhibición de BET. Para ello, se emplearon técnicas avanzadas con ARNi, modelos de ratón con LMA experimentales y técnicas proteómicas, transcriptómicas y epigenéticas para determinar el perfil integral de las células resistentes y sensibles. El fin último consistió en identificar y caracterizar los determinantes moleculares de la sensibilidad y la resistencia a la inhibición del BET. Se analizó la composición de los complejos BRD4 en células de LMA tanto sensibles como resistentes mediante espectrometría de masas cuantitativa, lo cual permitió identificar la presencia de abundantes proteínas nucleares que ilustran sin duda la complejidad de la vía. A través de otras técnicas, se realizó la secuenciación dinámica del ARN en células leucémicas sensibles y resistentes con o sin inhibición de BET. Cabe destacar el descubrimiento de un conjunto de genes con una expresión diferencial en células sensibles y resistentes. Los resultados del proyecto sugieren que la inhibición de BET activa una fuerte represión de los oncogenes MYC en la leucemia humana independientemente de su sensibilidad. Las células resistentes recuperan la transcripción de los protooncogenes MYC mediante la activación de la vía Wnt, anulando así rápidamente el efecto de la inhibición de BET. Posteriores estudios sobre la transcripción regulada por BRD4 en células leucémicas sensibles y resistentes permitieron averiguar que las proteínas modificadoras de histonas desempeñaban un papel en la reorganización de la cromatina en torno a las rutas reguladoras que restauran la transcripción de las dianas BRD4 clave. En conjunto, el estudio BET(TER) TARGETS validó la vía de señalización Wnt como regulador y biomarcador candidato de la resistencia a la inhibición de BET en la leucemia. Además de las ventajas terapéuticas, los resultados del proyecto señalan la heterogeneidad y la plasticidad de la maquinaria transcripcional en lo que concierne a determinar el éxito de los tratamientos dirigidos a la cromatina.
Palabras clave
Cáncer, fármaco, resistencia, modificaciones epigenéticas, BET, BRD4, AML
