Die Mechanismen einer krebsbedingten Wirkstoffresistenz
Es mehren sich wissenschaftliche Beweise dafür, dass Krebserkrankungen abgesehen von genetischen Mutationen die Ursache für komplexe Aberrationen der epigenetischen Landschaft sind. Die pharmakologische Anvisierung von Chromatinregulatoren kann diese Aberrationen umkehren. Klinische Versuche haben vielversprechende Resultate geliefert. Neue wissenschaftliche Beweise hinsichtlich der Anvisierung der Protein 4 - ein Indikator für Histon-Acetyl-Spuren - (BRD4) beinhaltenden BET (Bromodomain and extraterminal domain)-Proteindomäne lassen auf den therapeutischen Nutzen dieses Ansatzes schließen. Präklinische Daten zu der akuten myeloischen Leukämie (AML) lassen jedoch auf das Entstehen einer Resistenz gegenüber BRD4 schließen, die Mechanismen zugrundeliegen, welche derzeit noch nicht verstanden werden. Das EU-finanzierte Projekt BET(TER) TARGETS (Targeting BET bromodomains in cancer – mechanisms of sensitivity and resistance) wurde eingerichtet, um den Mechanismus zu untersuchen, der der beobachteten Resistenz gegenüber einer BET-Hemmung zugrunde liegt. Zu diesem Zweck wurden fortschrittliche RNAi-Techniken, experimentell erfassbare AML-Mäusemodelle und ein umfassendes Profiling (Proteomik, Transkription, Epigenetik) sensibler und resistenter Zellen kombiniert. Das oberste Ziel bestand in der Identifizierung und Beschreibung molekularer Entscheidungsgrößen bezüglich der Sensibilität und Resistenz gegenüber einer BET-Hemmung. Wissenschaftler analysierten die Zusammensetzung von BRD4-Komplexen über eine quantitative Massenspektrometrie bei sensiblen und resistenten AML-Zellen. Es wurde eine Vielzahl von Kerneiweißen identifiziert, die die Komplexität des Pfades klar verdeutlichten. Über einen alternativen Ansatz wurde eine dynamische RNA-Sequenzierung sensibler und resistenter Leukämiezellen mit und ohne BET-Hemmung durchgeführt. Bedeutsamerweise wurde ein Gensatz entdeckt, der bei sensiblen und resistenten Zellen unterschiedlich exprimiert wird. Die Projekterkenntnisse legen nahe, dass eine BET-Hemmung eine akute MYC-Unterdrückung bei einer menschlichen Leukämie ungeachtet deren Sensitivitätsprofils auslöst. Resistente Zellen stellen die MYC-Transkription über die Aktivierung des Wnt-Pfades wieder her und überwinden somit rasch die Wirkung der BET-Hemmung. Weiterführende Arbeit an dem Mechanismus der BRD4-abhängigen Transkription sensibler und resistenter AML-Zellen enthüllte eine Beteiligung histonmodifizierender Proteine an der Chromatinremodellierung im Bereich der regulatorischen Pfade, welche die Transkription von wichtigen BRD4-Zielen wiederherstellen. Die Untersuchung im Rahmen von BET(TER) TARGETS validierte, dass der Wnt-Signalweg ein auslösender Faktor und möglicher Biomarker für eine Resistenz gegenüber einer BET-Hemmung bei einer Leukämie ist. Abgesehen von therapeutischen Implikationen verdeutlichen die Projektergebnisse die Heterogenität und Plastizität der Transkriptionsmaschinerie hinsichtlich der Erfolgsbestimmung von Therapien, die auf Chromatin abzielen.
Schlüsselbegriffe
Krebs, Wirkstoff, Resistenz, epigenetische Modifikationen, BET, BRD4, AML
