Les mécanismes de la résistance des médicaments anticancéreux
De nombreuses preuves indiquent qu'en plus des mutations génétiques, les cancers comportent des anomalies complexes du paysage épigénétique. Le ciblage pharmacologique des régulateurs de chromatine peut inverser ces aberrations, et de nombreux résultats prometteurs ont été obtenus grâce aux essais cliniques. Ces nouvelles preuves sur le ciblage du bromodomaine et domaine extraterminal (BET) contenant la protéine 4 (BRD4), un lecteur de marques d'acétylation d'histone, indique la valeur thérapeutique de cette approche. Néanmoins, les données précliniques de leucémie aiguë myéloblastique (LAM) indiquent l'apparition d'une résistance contre BRD4 par des mécanismes encore inconnus. Le projet BET(TER) TARGETS (Targeting BET bromodomains in cancer – mechanisms of sensitivity and resistance), financé par l'UE, s'est penché sur le mécanisme à l'origine de la résistance à l'inhibition de BET. Ainsi, ils ont associé les technologies d'ARNi, des modèles de souris de LAM expérimentalement flexibles, et un dressage de profils complet (protéomique, transcriptionnel, épigénétique) de cellules sensibles et résistantes. L'objectif ultime était d'identifier et de caractériser les déterminants moléculaires de la sensibilité et de la résistance à l'inhibition de BET. Les scientifiques ont analysé la composition de complexes de BRD4 par spectrométrie de masse quantitative dans des cellules de LAM résistantes et sensibles. Ils ont identifié de nombreuses protéines nucléaires qui illustrent clairement la complexité de la voie. Par une approche alternative, ils ont réalisé un séquençage d'ARN dynamique en cellules de leucémie résistantes et sensibles avec ou sans d'inhibition de BET. Ainsi, ils ont découvert un gène établi exprimé par voie différentielle entre les cellules sensibles et résistantes. Les résultats du projet indiquent que l'inhibition de BET déclenche une répression grave MYC dans la leucémie humaine indépendamment de leur profile de sensibilité. Les cellules résistantes restaurent la transcription MYC par l'activation de la voie Wnt, a rapidement surmonté l'effet de l'inhibition de BET. Des travaux sur le mécanisme de transcription par BRD4 dans les cellules de LAM résistantes et sensibles ont dévoilé un rôle des protéines modificatrices d'histone dans la remodélisation de la chromatine autour des voies régulatrices qui restaurent la transcription des cibles de BRD4. Dans l'ensemble, l'étude BET(TER) TARGETS a validé la signalisation Wnt comme moteur et biomarqueur candidat de la résistance de l'inhibiteur BET dans la leucémie. En plus des implications thérapeutiques, les résultats du projet ont mis en lumière l'hétérogénéité et la plasticité des mécanismes transcriptionnels pour déterminer l'issue des thérapies ciblant la chromatine.
Mots‑clés
Cancer, médicament, résistance, modifications épigénétiques, BET, BRD4, AML
