Una nuova terapia con anticorpo bispecifico contro il cancro colorettale
Tradizionalmente la maggior parte dei farmaci per il cancro si basano su agenti che bloccano funzioni essenziali e uccidono le cellule che si dividono il che spesso risulta in effetti collaterali nocivi che riducono la qualità della vita dei pazienti. Recentemente lo sviluppo di farmaci si è concentrato su terapie mirate che sono meno tossiche. Tra queste, la terapia a base di anticorpi per il cancro è diventata una strategia consolidata per curare i pazienti affetti da diversi tipi di tumore. Gli anticorpi umani progettati appositamente per legarsi specificamente a molecole target presenti sulla superficie delle cellule del cancro sono indistinguibili dagli anticorpi naturali che il corpo fabbrica per combattere infezioni virali e batteriche. Conservano la forma a Y degli anticorpi naturali e la regione variabile antigene-legante della molecola è stata progettata per legarsi specificamente a epitopi delle molecole della superficie del cancro. Il progetto SUPPRESSTEM (Testing and validation of bispecific antibody combinations targeting treatment-resistant cancer stem cells using organoid-based screening tools: a new drug discovery paradigm) ha sfruttato questa tecnologia per produrre anticorpi umani per curare il cancro colorettale. Sviluppo di farmaci I ricercatori di SUPPRESSTEM hanno basato la loro strategia sulla ricerca che dimostra che la resistenza alle attuali terapie può essere attribuita alla presenza di una piccola sottopopolazione di cellule staminali del cancro che rimane dopo il trattamento e che è responsabile della ricostituzione dei tumori e dell’eventuale ricomparsa della malattia. Come spiegato dal consorzio, “l’innovazione alla base dell’approccio di SUPPRESSTEM è lo sviluppo di terapie dirette specificamente alle cellule staminali del cancro nel carcinoma del colon-retto per fermare importanti percorsi di crescita e differenziazione”. Questo è stato ottenuto mediante anticorpi bispecifici che contenevano due diversi siti antigene-legante e avevano la capacità di legarsi a due diversi antigeni o epitopi. Gli anticorpi terapeutici consistevano in un braccio che aveva come bersaglio l’EGFR associato a un braccio contro l’LGR5, una molecola superficiale implicata nel percorso di segnalazione di Wnt, il percorso più comunemente alterato nel cancro colorettale. L’EGRF è uno dei segnali di sopravvivenza meglio descritti nel cancro, mentre l’LGR5 era stato originariamente scoperto come marcatore delle cellule staminali intestinali e delle cellule staminali del cancro di vari tipi. Di conseguenza, legare e bloccare questi segnali oncogeni e proliferativi dovrebbe aiutare a eliminare le cellule staminali del cancro colorettale e dimostrare un generale effetto antitumore. Screening dei farmaci negli organoidi L’alto tasso di fallimento della ricerca di farmaci contro il cancro è stato collegato alla scarsa capacità predittiva dei modelli di screening dei farmaci per il cancro e all’incapacità di selezionare i pazienti giusti per il trattamento. “Il nostro farmaco è stato provato su un ampio gruppo di pazienti e la sua efficacia è stata collegata a un particolare profilo genetico”, osserva il coordinatore del progetto, il dott. Mark Throsby. Per questo obiettivo, i ricercatori hanno sviluppato una prova in organoidi derivati dal paziente in collaborazione con importanti ospedali di tutta Europa. Recentemente, la tecnologia degli organoidi è stata riconosciuta come nuova tecnologia paradigma capace di fare da modello per le malattie umane. “La tecnologia degli organoidi è adatta sia per lo sviluppo pre-clinico di farmaci che a fini clinici per prevedere trattamenti personalizzati”, spiega il dott. Hans Clevers dell’Istituto Hubrecht e inventore della tecnologia degli organoidi. Si sta studiando questa tecnologia per determinare i risultati del trattamento dei pazienti in sperimentazioni cliniche e per identificare nuovi gruppi di pazienti che traggono beneficio da specifiche terapie. Il prossimo obiettivo del consorzio SUPPRESSTEM è commercializzare la prova in organoidi derivati dal paziente e consolidarla come strumento clinico universale. Per quanto riguarda gli anticorpi bispecifici, è necessario sviluppare ulteriormente i test clinici per determinare definitivamente le loro potenzialità anti-tumorali nei malati di carcinoma del colon-retto.
Parole chiave
Cancro colorettale, terapia a base di anticorpi, SUPPRESSTEM, EGFR, cellule staminali del cancro, LGR5, organoide
