Nowatorska terapia przeciwciałami bispecyficznymi w celu leczenia raka jelita grubego
Tradycyjnie większość leków przeciwnowotworowych bazuje na środkach, które blokują podstawowe funkcje dzielących się komórek i je zabijają, co często prowadzi do szkodliwych skutków ubocznych zmniejszających jakość życia pacjenta. Ostatnie badania na rozwojem leków skupiały się na terapiach celowanych o mniejszej toksyczności. Jedną z nich jest terapia przeciwnowotworowa oparta na przeciwciałach, która stała się uznaną strategią leczenia pacjentów z różnymi rodzajami nowotworów. Ludzkie przeciwciała zmodyfikowane tak, aby wiązały się swoiście z cząsteczkami docelowymi obecnymi na powierzchni komórek nowotworowych, nie różnią się od naturalnych przeciwciał wytwarzanych przez organizm w celu zwalczania zakażeń wirusowych i bakteryjnych. Zachowują one kształt litery Y charakteryzujący naturalne przeciwciała, a wiążący antygen zmienny region cząsteczki jest zaprojektowany tak, aby wiązał specyficzne epitopy cząsteczek na powierzchni komórek nowotworowych. Zespół badaczy pracujących nad finansowanym ze środków UE projektem SUPPRESSTEM (Testing and validation of bispecific antibody combinations targeting treatment-resistant cancer stem cells using organoid-based screening tools: a new drug discovery paradigm) wykorzystał tę technologię do wytworzenia ludzkich przeciwciał na potrzeby leczenia raka jelita grubego. Opracowywanie leków Badacze z zespołu projektu SUPPRESSTEM oparli swoją strategię na badaniach, których wyniki wykazały, że odporność na stosowane obecnie terapie można przypisać obecności małej subpopulacji nowotworowych komórek macierzystych pozostającej po leczeniu i odpowiedzialnej za ponowne tworzenie się nowotworów i ewentualny nawrót choroby. Jak wyjaśnili członkowie konsorcjum "innowacyjność podejścia SUPPRESSTEM polega na opracowaniu środków leczniczych, które są specyficznie ukierunkowane na nowotworowe komórki macierzyste raka jelita grubego w celu wyłączenia ważnych szlaków wzrostu i różnicowania". Cel ten osiągnięto przy wykorzystaniu bispecyficznych przeciwciał, które zawierały dwa różne miejsca wiązania antygenu i były zdolne do wiązania się z dwoma różnymi antygenami lub epitopami. Przeciwciała terapeutyczne opracowane w ramach projektu SUPPRESSTEM zawierały ramię ukierunkowane na EGFR połączone z ramieniem przeciwko LGR5, cząsteczką powierzchniową występującą na szlaku sygnalizacji Wnt, który jest najczęściej zmienianym szlakiem w przypadku raka jelita grubego. EGFR jest jednym z najlepiej opisanych sygnałów przeżycia w przypadku raka, natomiast LGR5 znakuje jelitowe komórki macierzyste oraz nowotworowe komórki macierzyste różnych typów. W rezultacie wiązanie i blokowanie tych onkogennych i proliferacyjnych sygnałów powinno umożliwić wyeliminowanie komórek macierzystych raka jelita grubego i zapewnić działanie przeciwnowotworowe. Badania przesiewowe leków przy wykorzystaniu organoidów Wysoki wskaźnik niepowodzenia badań leków przeciwnowotworowych wiązano ze słabą zdolnością predykcyjną modeli badań przesiewowych leków przeciwnowotworowych oraz brakiem możliwości dobrania odpowiednich pacjentów do leczenia. "Badaliśmy nasz lek na dużym panelu materiału pobranego od pacjentów i stwierdziliśmy, że jego skuteczność jest związana z określonym profilem genetycznym", mówi koordynator projektu dr Mark Throsby. W tym celu naukowcy, we współpracy z wiodącymi szpitalami w całej Europie, opracowali badanie organoidów pobranych od pacjenta. Ostatnio technologia oparta na organoidach została uznana za nowatorską technologię wzorcową odpowiednią do modelowania chorób dotykających ludzi. "Technologia oparta na organoidach może być wykorzystywana zarówno na przedklinicznym etapie rozwoju leków, jak i do celów klinicznych na potrzeby określania spersonalizowanych sposobów leczenia", mówi dr Hans Clevers z Instytutu Hubrechta, wynalazca technologii opartej na organoidach. Technologia ta jest obecnie badana w celu określenia rezultatów leczenia pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych oraz zidentyfikowania nowych grup pacjentów, dla których poszczególne metody leczenia mogą być korzystne. Kolejnym celem konsorcjum SUPPRESSTEM jest komercjalizacja badania organoidów pobranych od pacjentów i jego rozpowszechnienie jako uniwersalnego narzędzia klinicznego. W przypadku przeciwciał bispecyficznych konieczne jest prowadzenie dalszych badań klinicznych, aby jednoznacznie określić ich potencjał przeciwnowotworowy u pacjentów cierpiących na raka jelita grubego.
Słowa kluczowe
Rak jelita grubego, terapia przeciwciałami, SUPPRESSTEM, EGFR, nowotworowe komórki macierzyste, LGR5, organoid
