Bloccare la malignità
L'attuale trattamento per prevenire l'angiogenesi consiste nell'utilizzo di inibitori del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF). Purtroppo, rispetto a tali inibitori, la maggior parte dei pazienti ha una resistenza innata oppure l'acquisisce nel corso del tempo. Ricerche precedenti hanno evidenziato l'importanza della via biosintetica dell'esoasmina (HBP) nella trasformazione della cellula endoteliale (EC) quiescente in uno stato proliferativo per l'angiogenesi. La HBP è necessaria per la glicosilazione delle proteine. I tipo N e O di glicosilazione forniscono un legame regolatorio a breve e lungo termine con la nutrizione. La CE quiescente si verifica in buone condizioni nutrizionali. Per ironia, la scarsità di ossigeno (ed energia) attiva la EC spingendola a rivascolarizzare il tessuto danneggiato, ma questo processo si osserva anche durante la neovascolarizzazione delle forme maligne di cancro. Il progetto ANGIOGENESIS AND HBP finanziato dall'UE ha cercato di capire se la HBP co-regola la crescita o la quiescenza di CE, integrando la disponibilità di nutrienti con gli opportuni segnali chimici. I ricercatori hanno indagato su vari elementi della via HBP. L'espressione del gene UAP1 nella fase finale della HBP è la reazione cineticamente limitante. L'inibizione dell'espressione di UAP1 ha prodotto massicce diminuzioni delle diramazioni di EC. I ricercatori stanno sviluppando topi knock-out per indagare ulteriormente sul fenomeno. Il lavoro sulla O-glicosilazione ha confrontato le EC quiescenti con lo stato proliferativo. I risultati hanno dimostrato una marcata riduzione nelle proteine modificate di N-acetilglucosamina O-linked e di O-GlcNAc trasferasi (OGT) in modalità angiogenica. Occorre lavorare ancora per accertare i ruoli della OGT nel favorire l'autofagia, quando i componenti delle cellule vengono degradati durante lo stress nutritivo per fornire energia. L'autofagia è il processo con cui componenti cellulari disfunzionali o non necessari vengono degradati da lisosomi. Per la quiescenza o la proliferazione di EC, è necessario un tipo unico di O-glicosilazione durante la trasduzione del segnale VEGF. Mediata da tre isoforme di proteine della famiglia Fringe, la Fringe radicale viene espressa molto più nelle EC rispetto alle altre due. Sembra che le cellule "tip" (cellule guida di diramazioni vascolari) in ambienti scadenti dal punto di vista nutritivo riscontrano una minore N-glicosilazione, che a sua volta stimola l'autofagocitosi. Il progetto ANGIOGENESIS AND HBP ha predisposto una consistente piattaforma di conoscenze su cui basare ulteriori ricerche su questa fase critica della malignità del cancro. La conoscenza di precisi dettagli molecolari delle vie implicate possono schiudere possibilità di sviluppare nuove terapie anti-angiogeniche.
Parole chiave
Angiogenesi, tumore, malignità, fattore di crescita endoteliale vascolare, via biosintetica dell'esoasmina, quiescente, cellula endoteliale, proliferativo, glicosilazione, autofagia