Malignität blockieren
Die aktuelle Vorgehensweise zur Unterdrückung der Angiogenese besteht in der Verabreichung von Hemmstoffen des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (vascular endothelial growth factor, VEGF). Leider weisen die meisten Patienten eine angeborene Resistenz gegenüber solchen Hemmstoffen auf oder bilden mit der Zeit eine solche Resistenz aus. Vorausgegangene Forschung hob die Bedeutung des Hexosamin-Biosynthesewegs (hexosamine biosynthetic pathway, HBP) beim Versetzen ruhender Endothelzellen (EZ) in einen für die Angiogenese proliferativen Zustand hervor. HBP ist für die Protein-Glykosylierung notwendig. Die N- und O-Glykosylierungen stellen eine kurz- und langfristige regulierende Verbindung zur Nutrition dar. Bei guter Versorgung mit Nährstoffen ruhen die EZ. Ironischerweise aktiviert ein Mangel an Sauerstoff (und Energie) die EZ, um beschädigtes Gewebe zu revaskularisieren, doch dieser Vorgang tritt auch bei der Neovaskularisierung bösartiger Krebstumore auf. Im Rahmen des EU-finanzierten Projekts "ANGIOGENESIS AND HBP" wurde untersucht, ob HBP Wachstums- oder Ruhephasen von EZ mit reguliert, indem die Verfügbarkeit von Nährstoffen mit entsprechenden chemischen Signalen integriert wurde. Die Forscher erforschten verschiedene Bestandteile des HBP-Signalwegs. Die Expression des UAP1-Gens im letzten Schritt von HBP ist die geschwindigkeitsbestimmende Reaktion. Die Hemmung der UAP1-Expression führte zur massiven Reduzierung der EZ-Aussprossung. Die Forscher entwickeln nun Knockout-Mäuse, um dieses Phänomen weiter erforschen zu können. Bei der Erforschung der O-Glykosylierung wurden ruhende mit proliferativen EZ verglichen. Die Ergebnisse zeigten eine deutliche Senkung der O-verbundenen N-Acetylglukosamin-modifizierten Proteine und der O-GlcNAc-Transferase (OGT) im angiogenen Zustand. Weitere Arbeit ist erforderlich, um die Rolle von OGT bei der Förderung von Autophagie zu ermitteln, bei der Zellbestandteile bei Nährstoffmangel abgebaut werden, um Energie zu gewinnen. Autophagie ist der Vorgang, bei dem dysfunktionale oder nicht benötigte zelluläre Bestandteile durch Lysosome abgebaut werden. Eine einmalige Art der O-Glykosylierung ist während der VEGF-Signalübertragung erforderlich, um Ruhe- und Proliferationsphasen von EZ zu steuern. Fringe wird durch drei Isoforme von Fringe-Proteinen vermittelt, wobei Radical Fringe weitaus häufiger bei EZ vorkommt als die anderen beiden Formen. Offenbar erfahren die Spitzenzellen (die vorderen Zellen vaskulärer Aussprossungen) in nährstoffarmen Umgebungen eine schwächere N-Glykosylierung, was wiederum die Autophagocytose anregt. Durch ANGIOGENESIS AND HBP konnte ein solides Wissensfundament gelegt werden, auf dem weitere Forschung zu dieser entscheidenden Phase der Krebsmalignität aufbauen kann. Diese genauen molekularen Einzelheiten zu den beteiligten Signalwegen können Möglichkeiten eröffnen, neue anti-angiogene Therapien zu entwickeln.
Schlüsselbegriffe
Angiogenese, Tumor, Malignität, vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor, Hemmstoff, Hexosamin-Biosyntheseweg, ruhend, Endothelzelle, proliferativ, Glykosylierung, Autophagie
