El bloqueo de la malignidad tumoral
El tratamiento actual para la prevención de la angiogénesis consiste en el empleo de inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Desafortunadamente, la mayoría de pacientes o bien presentan una resistencia innata o bien adquieren resistencia frente a estos inhibidores a lo largo del tiempo. Las investigaciones previas han señalado la importancia de la ruta biosintética de la hexosamina (HBP) en la transición de las células endoteliales (EC) desde un estado quiascente o de reposo a un estado proliferativo durante la angiogénesis. Sin embargo, la HBP es necesaria para la glicosilación de las proteínas. La N-glicosilación y la O-glicosilación proporcionan un vínculo regulador en la nutrición a corto y largo plazo, respectivamente. Las EC en estado quiascente ocurren en buenas condiciones nutricionales. Sin embargo, la falta de oxígeno (y de energía) activa las EC para llevar a cabo la re-vascularización del tejido dañado, pero este proceso se observa también durante la neovascularización de tumores malignos. Teniendo esto en cuenta, los socios del proyecto financiado por la Unión Europea ANGIOGENESIS AND HBP se propusieron investigar si la HBP corregula el crecimiento o la quiascencia de las EC por medio de la integración de la disponibilidad de nutrientes con señales químicas apropiadas. Para tal fin, los investigadores estudiaron diversos elementos de la ruta HBP. La expresión del gen UAP1 en la etapa final de la ruta HBP es la reacción que limita la velocidad de esta ruta. La inhibición de la expresión del gen UAP1 motivó una disminución acusada de la proliferación de las EC. Para estudiar en detalle este fenómeno, los investigadores están desarrollando ratones que presentan una expresión disminuida del gen UAP1. El trabajo sobre la O-glicosilación se basó en la comparación de las EC en estado quiascente con aquellas células en estado proliferativo. Los resultados mostraron una marcada disminución de las proteínas modificadas N-acetilglucosamina O-ligada y de la O-GlcNAc transferasa (OGT) en el modo angiogénico. No obstante, son necesarios más estudios para discernir las funciones de la OGT en la estimulación de la autofagia cuando los componentes celulares son degradados para proporcionar energía durante el estrés nutricional. La autofagia es el proceso por el que componentes celulares disfuncionales o innecesarios son degradados por medio de la acción de lisosomas. Un tipo particular de O-glicosilación se requiere durante la señalización del VEGF para que las EC pasen del estado quiascente al estado proliferativo. Esta glicosilación está mediada por tres isoformas de la proteína Fringe (N-acetilglucosaminiltransferasa o GlcNAc-transferasa), donde la isoforma «Radical Fringe» se expresa mucho más que las otras dos isoformas en las EC. Parece que, en condiciones de baja disponibilidad de nutrientes, las células endoteliales de la punta o células endoteliales guías (principales células de las proliferaciones vasculares) experimentan una reducción de la N-glicosilación que, a su vez, estimula la autofagocitosis. Los resultados del proyecto ANGIOGENESIS AND HBP han proporcionado una importante base de conocimientos para investigaciones futuras sobre esta fase crítica en la malignidad tumoral. Además, los detalles moleculares precisos de las rutas implicadas en este proceso pueden ofrecer oportunidades de gran valor para el desarrollo de nuevas terapias frente a la angiogénesis.
Palabras clave
Angiogénesis, tumor, malignidad, factor de crecimiento endotelial vascular, inhibidor, ruta biosintética de la hexosamina, quiascente, célula endotelial, proliferación, glicosilación, autofagia
