L’étiologie de l’agression dévoilée, de nouveaux traitements sur la bonne voie
L’aube de la civilisation humaine a transformé l’agression (une caractéristique commune de tous les animaux qui cherchent à chasser ou à se défendre) en un comportement déviant qui peut mener à l’inadaptation, au handicap social ou à la criminalité. Cependant, la vraie question pour les psychiatres est double: Comment nos gènes influencent-ils la tendance d’un patient à montrer des comportements agressifs inadaptés et comment une meilleure connaissance de son étiologie pourrait-elle mener à une meilleure prédiction et à un meilleur traitement? Le financement quinquennal du projet AGGRESSOTYPE (Aggression subtyping for improved insight and treatment innovation in psychiatric disorders), qui se terminera en octobre 2018, contribue à apporter une réponse à ces questions. Barbara Franke, professeure de psychiatrie moléculaire au Radboud University Medical Centre et coordinatrice du projet, nous parle des résultats atteints jusqu’ici. Il existe quelques traitements disponibles pour les patients atteints de TDAH ou de trouble du comportement. Est-ce que vous diriez que ces traitements sont totalement inefficaces? Jusqu’à présent, les options de traitement sont vraiment limitées. Elles comprennent une formation comportementale et un nombre réduit d’agents psychopharmacologiques qui, en général, manquent souvent d’efficacité. Nous soutenons que cela est dû à une connaissance insuffisante des mécanismes biologiques qui sous-tendent l’agression. Comment avez-vous cherché à traiter ce problème? L’étiologie de l’agression est très hétérogène: étant donné ses différents rôles évolutifs dans la survie, il existe différentes voies vers l’agression. Dans le cadre du projet AGGRESSOTYPE, nous avons recueilli des informations à partir de recherches animales; elles ont constitué notre point de départ pour subdiviser le comportement agressif. Nous avons constaté qu’il est possible de distinguer deux types différents de comportements agressifs inadaptés: l’agression réactive et impulsive (lorsqu’une personne réagit de façon excessive à des menaces perçues ou à des frustrations internes) et l’agression proactive (où l’agression est utilisée comme un outil pour atteindre un objectif). Il est connu que différents circuits cérébraux soutiennent ces différents types d’agression. Nous avons également constaté par la suite des différences concernant la contribution génétique des sous-types d’agression. Pouvez-vous nous en dire plus sur le processus de recherche utilisé et sur vos principaux résultats relatifs aux mécanismes sous-jacents à l’agression? Nous avons étudié les mécanismes qui sous-tendent les sous-types de l’agression à de nombreux niveaux. Les trois premiers niveaux consistent en: des études génétiques moléculaires afin de trouver de nouveaux gènes candidats pour l’agression, avec une analyse par sous-type et par genre; l’identification d’altérations dans la régulation des gènes à l’aide d’études épigénétiques et d’analyses directes d’expression génétique; et l’utilisation de neurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites (CSPi) afin d’identifier des altérations dans les porteurs de mutations génétiques liées à l’augmentation de l’agression (impulsive). Nous avons constaté des altérations liées à l’agression et à ses sous-types dans tous ces niveaux. Dans le dernier système de modèle in vitro, nous avons pu vraiment montrer ces altérations de la communication entre cellules neuronales. Le reste des niveaux examinés comprennent: l’effet des gènes de l’agression et des gènes des troubles d’impulsivité sur le cerveau (nous avons découvert des changements subtils dans la taille totale du cerveau, qui étaient accompagnés en partie par des changements dans la maturation des connexions du cerveau au début du développement); l’étude des gènes de l’agression dans les poissons-zèbres et les souris, qui nous a permis d’identifier des voies moléculaires sous-jacentes; et les études des circuits cérébraux qui sont impliqués de façon différente dans les formes d’agression proactive et réactive. Finalement, nous avons mené des études sur des populations à risque. Une de nos découvertes les plus remarquables a été que les personnes prédisposées à l’agression proactive avaient souvent également recours à l’agression réactive, tandis que le sous-type réactif existe sans l’agression proactive. D’après vous, quels sont les aspects les plus innovants de votre approche? Notre travail présente plusieurs nouveautés et plusieurs aspects très intéressants. Pour moi, le plus important reste la forte intégration parmi différentes disciplines. Par exemple, cela permet notamment aux résultats de passer de l’identification moléculaire aux tests sur des systèmes de modèles animaux et cellulaires dans un seul projet. Nous disposons de données très intéressantes à partager à partir de ces résultats, comme l’identification d’un nouveau gène candidat pour l’agression, le RBFOX1. Actuellement, nous étudions ce candidat de façon plus approfondie, à l’aide également de modèles de souris et de poissons-zèbres. Le projet a également mis l’accent sur le traitement. Comment avez-vous procédé pour trouver des candidats potentiels? Le traitement constitue un deuxième pilier très important pour notre projet. Nous avons cherché de nouvelles pistes, aussi bien pour le traitement non médicamenteux que médicamenteux. En ce qui concerne le premier, nous étudions la biorégulation comme une nouvelle option potentielle pour prévenir l’accentuation des tendances agressives. Nous apprenons aux enfants à contrôler leur activité cérébrale pendant qu’ils observent des scènes émotionnelles. L’étude est toujours en cours, mais les pilotes semblent prometteurs. Pour le traitement médicamenteux, nous avons étudié l’utilisation du méthylphénidate, le médicament le plus fréquemment utilisé contre le TDAH, pour le traitement du comportement agressif chez de jeunes détenus atteints de TDAH. Cet essai ouvert a connu un grand succès, et maintenant nous continuons les recherches avec un essai contrôlé randomisé. De plus, nous utilisons de nombreuses activités afin de garantir que les détenus reçoivent les services de diagnostic et les médicaments appropriés, le cas échéant. Nous avons commencé à former des professionnels de la santé mentale pénitentiaire, et nous prévoyons d’étendre le programme dans toute l’Europe. Dans bon nombre de ces activités, nous sommes soutenus par les organisations de patients européennes pour le TDAH, représentées par la ADHD-Europe. Pour innover en matière de traitement médicamenteux, nous avons mis au point un criblage à moyen et à haut débit pour les poissons-zèbres juvéniles, en collaboration avec la PME ViewPoint. Ce produit a été récemment mis sur le marché. En utilisant notre criblage automatisé, nous avons identifié plusieurs composés prometteurs, que nous avons caractérisés de façon approfondie. Quels sont vos plans pour la suite? Nous cherchons différents moyens de prolonger le financement pour nos recherches. La collaboration entre la plupart des chercheurs du projet AGGRESSOTYPE dure depuis plus de 11 ans dans le cadre de l’International Multicenter Persistent ADHD Collaboration (IMpACT), et elle est également soutenue par l’ECNP Network (ADHD across the lifespan). Récemment, nous avons obtenu une subvention de l’UE pour étudier le rôle de l’alimentation et du microbiome dans le comportement agressif et impulsif (Eat2beNICE, dirigé par le Dr Alejandro Arias Vasquez), dans le cadre duquel nous pouvons poursuivre certains aspects du travail entrepris avec AGGRESSOTYPE. Tout aussi important, nous avons également forgé une étroite collaboration avec les trois autres consortiums financés par l’UE relatifs à l’agression et aux troubles du comportement, FemNAT-CD, MATRICS et ACTION, avec lesquels nous organisons des ateliers, des symposiums et des conférences, et élaborons des numéros spéciaux dans différentes revues scientifiques. Les recherches biologiques en matière d’agression ont été un sujet négligé pendant très longtemps, et il a été louable de la part de la Commission européenne d’accorder ce financement à quatre projets afin de pouvoir travailler sur ce sujet, qui a des répercussions importantes pour la société. Nous espérons que les prochains appels de l’UE offriront des possibilités pour poursuivre les travaux entamés au sein de notre consortium dans les années à venir. Pour plus d’informations, veuillez consulter: site web du projet
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Pays-Bas