La aclaración de la etiología de la agresividad abre el camino a nuevos tratamientos
Los inicios de la civilización humana convirtieron la agresividad (una característica común de todos los animales que intentan alimentarse o defenderse) en un comportamiento anómalo que podía conducir a una mala adaptación, carencia de habilidades sociales y delincuencia. No obstante, la verdadera pregunta para los psiquiatras tiene una doble vertiente: ¿Cómo influyen los genes en la tendencia de un paciente a mostrar un comportamiento agresivo e inadaptado? Y, ¿cómo puede una mejor comprensión de su etiología conducir a una mejor predicción y tratamiento? La financiación del proyecto de cinco años AGGRESSOTYPE (Aggression subtyping for improved insight and treatment innovation in psychiatric disorders), que concluirá en octubre de 2018, está contribuyendo a responder a estas preguntas. Barbara Franke, profesora de Psiquiatría Molecular en el Radboud University Medical Centre y coordinadora del proyecto, nos comenta los resultados obtenidos hasta el momento. Existen algunos tratamientos para pacientes con trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) o trastorno disocial. ¿Diría que son completamente ineficaces? Hasta el momento, las opciones de tratamiento son muy limitadas. La formación conductual y el pequeño grupo de psicofármacos empleados, aunque se utilizan de forma general, a menudo no resultan suficientemente eficaces. Opinamos que se debe a una comprensión insuficiente de los mecanismos biológicos subyacentes a la agresividad. ¿Cómo se propusieron solucionar este problema? La etiología de la agresividad es extremadamente heterogénea: dadas las diversas funciones evolutivas que desempeña en la supervivencia, existen diferentes vías hacia la agresividad. En AGGRESSOTYPE empleamos información de investigaciones sobre animales como punto de partida para subdividir el comportamiento agresivo. Descubrimos que se pueden distinguir dos tipos diferentes de comportamiento agresivo inadaptado: la agresividad reactiva e impulsiva, que se produce cuando una persona reacciona exageradamente a amenazas percibidas o frustraciones interiores, y la agresividad proactiva, que se emplea como herramienta para alcanzar un objetivo. Sabemos que estos tipos diferentes de agresividad se asocian a circuitos diferentes en el cerebro. Posteriormente, también detectamos diferencias en la aportación genética a los subtipos de agresividad. ¿Puede contarnos algo más sobre el proceso de investigación y los principales hallazgos en relación con los mecanismos subyacentes a la agresividad? Hemos investigado los mecanismos subyacentes a los subtipos de agresividad a diversos niveles. Los primeros tres niveles fueron: estudios de genética molecular para determinar nuevos genes candidatos para la agresividad con una división por subtipo y género; identificación de las alteraciones en la regulación genética mediante estudios epigenéticos y un análisis directo de la expresión génica; y la utilización de neuronas derivadas de células madre pluripotentes inducidas para identificar alteraciones en los portadores de mutaciones genéticas asociadas a una mayor agresividad (impulsiva). Descubrimos alteraciones asociadas a la agresividad y sus subtipos en todos esos niveles. En el último sistema de modelo «in vitro», logramos incluso mostrar las alteraciones en la comunicación de las células neuronales. Los otros niveles investigados incluyen: el efecto de los genes de la agresividad y los genes de trastornos de la impulsividad sobre el cerebro (detectamos cambios sutiles en el tamaño total del cerebro, en parte acompañados por cambios en la maduración de las conexiones en el cerebro durante el desarrollo temprano); el estudio de los genes de la agresividad en peces cebra y ratones, que nos permitió identificar vías moleculares subyacentes; y estudios de los circuitos cerebrales implicados de forma diferenciada en la agresividad reactiva y la proactiva. Por último, llevamos a cabo estudios de la población en riesgo. Uno de nuestros hallazgos más notables fue que las personas propensas a una agresividad proactiva a menudo recurren asimismo a la agresividad reactiva, mientras que el subtipo reactivo no se asocia con la agresividad proactiva. ¿Cuáles diría que son los aspectos más innovadores de su enfoque? Nuestro trabajo presenta diversos aspectos novedosos y extremadamente interesantes. En mi opinión, el más importante es la fuerte integración de diferentes disciplinas. Esto permite, por ejemplo, transferir los resultados de la identificación molecular a los ensayos en sistemas de modelos de células y animales en el marco de un único proyecto. Disponemos de datos muy interesantes que lo demuestran, como la identificación de un nuevo gen candidato para la agresividad, el RBFOX1. Actualmente, estamos estudiando este candidato más detalladamente, utilizando también los ratones y peces cebra como modelos. El proyecto se centró asimismo en el tratamiento. ¿Qué hicieron para encontrar candidatos potenciales? El tratamiento es un segundo pilar muy importante de nuestro proyecto. Hemos estado estudiando nuevas opciones de tratamiento tanto no farmacológico como farmacológico. Para el primero, estamos estudiando la retroalimentación biológica como un nuevo posible método de evitar que se agraven las tendencias agresivas. Enseñamos a los niños a regular su actividad cerebral mientras observan escenas emotivas. El estudio todavía está en curso, pero las acciones piloto resultan prometedoras. Para el tratamiento farmacológico, hemos estado valorando la utilización de metilfenidato, el medicamento de TDAH más frecuentemente empleado, para el tratamiento del comportamiento agresivo en jóvenes presos con TDAH. Este ensayo abierto fue un gran éxito y ahora estamos realizando el seguimiento con un ensayo controlado aleatorizado. Además, utilizamos diversas actividades para asegurarnos de que los presos dispongan de servicios diagnósticos adecuados y medicación, cuando procede. Hemos comenzado a formar a profesionales en salud mental de los presos y tenemos previsto ampliar el programa a diversos puntos de Europa. En muchas de esas actividades, contamos con el apoyo de organizaciones europeas de pacientes con trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), representadas por ADHD-Europe. Para innovar en el tratamiento farmacológico, desarrollamos un cribado de rendimiento medio-alto para alevines de peces cebra en colaboración con la pyme ViewPoint que ha empezado a comercializarse recientemente. Mediante nuestro cribado automatizado, hemos identificado varios compuestos prometedores que hemos caracterizado en detalle. ¿Cuáles son sus planes para después del proyecto? Estamos explorando diversos modos de obtener más financiación para nuestro trabajo. La colaboración entre la mayoría de investigadores de AGGRESSOTYPE ya se remonta a hace once años, en el marco de la International Multicenter Persistent ADHD Collaboration (IMpACT), y cuenta con el apoyo de una red del Colegio Europeo de Neuropsicofarmacología, ECNP, (ADHD across the lifespan). Recientemente, obtuvimos una subvención de la Unión Europea (UE) para investigar el papel de la nutrición y el microbioma en el comportamiento impulsivo y agresivo (Eat2beNICE, dirigido por el doctor Alejandro Arias Vasquez) que nos permite continuar con ciertos aspectos de nuestro trabajo en AGGRESSOTYPE. Cabe destacar que también hemos establecido una estrecha colaboración con otros consorcios financiados con fondos europeos que trabajan con la agresividad y los trastornos disociales (FemNAT-CD, MATRICS y ACTION); juntos organizamos talleres, simposios y conferencias, además de elaborar números especiales para diferentes publicaciones científicas. La investigación biológica sobre la agresividad es una cuestión que ha sido pasada por alto durante mucho tiempo y resulta muy loable que la Comisión Europea haya concedido financiación a cuatro proyectos para abordar este tema con implicaciones tan importantes para la sociedad. Esperamos que las futuras convocatorias de la UE permitan continuar en los próximos años el trabajo iniciado por nuestro consorcio. Para más información, consulte: Sitio web del proyecto
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