Description du projet
Une nouvelle thérapie par anticorps contre la stéatose hépatique non alcoolique
La stéatose hépatique non alcoolique est fortement associée à une mauvaise alimentation et à l’obésité, ce qui aboutit souvent à une stéatohépatite non alcoolique (SHNA), une fibrose et un cancer du foie. Le traitement antiplaquettaire fait son apparition en tant que potentielle stratégie contre la SHNA, mais il présente des effets néfastes sur la santé. Les chercheurs du projet FAITH, financé par l’UE, ont déjà montré que le blocage de la molécule de surface dérivée des plaquettes, GPIba, permettait de prévenir la SHNA et le cancer du foie chez des modèles expérimentaux, sans aucun effet secondaire. Ils prévoient de générer dans le cadre de ce projet des anticorps pour bloquer la liaison de la thrombine à la GPIba, sans interférer avec son rôle dans l’agrégation et l’hémostase dérivées des plaquettes.
Objectif
Changes in life-style and nutrition have increased the incidence of obesity/overweight and metabolic syndrome resulting in a pathology called Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Currently, 130 million people in Western countries have NAFLD and this number is constantly increasing. A significant number of patients develop non-alcoholic steatohepatitis (NASH), fibrosis and subsequently liver cancer. At the same time no efficient therapeutics exist to treat NASH or NASH-liver cancer transition.
We could demonstrate that infiltration and aggregation of platelets in the liver is the initial and the disease accompanying/maintaining process.
Application of a conventional antiplatelet-therapy (APT) prevented or reverted established NASH in mice and men and abandoned subsequent liver cancer development in mouse models.
Existing APT bear unwanted side effects and health issues. We identified the platelet-derived surface molecule GPIba as the critical mediator of platelet-derived immune activation, NASH and liver cancer. Using an antibody blocking the thrombin-binding site of GPIba, prevented established NASH, fibrosis and liver cancer without affecting hemostasis (Malehmir et al. 2019 Nature Medicine). The identified novel strategy differentiates itself from all other approaches to treat NASH due to some unique application opportunities:
(I) no necessity to change patients’ nutritional habits, resulting in a high acceptance on the patient´s side,
(II) no systemic immunosuppression of the patients´ immune system and
(III) circumventing unwanted severe side effects of conventional APT by decoupling platelet-derived inflammatory function from platelet-derived aggregation/hemostasis.
We intend (1) to produce nanobodies/antibodies that functionally block the human thrombin binding site of GPIba, (2) to confirm the therapeutic activity in preclinical NASH models carrying a humanized GPIba and (3) to lay the ground for necessary subsequent steps towards the market.
Champ scientifique
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN.
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Programme(s)
Régime de financement
ERC-POC - Proof of Concept GrantInstitution d’accueil
69120 Heidelberg
Allemagne