Description du projet
La microvascularisation cérébrale pourrait gérer une réponse ultra-douce dans les neurones
L’oxydation du glucose libère de l’ATP, l’énergie qui alimente les activités cellulaires. Essentielle pour les fonctions cellulaires, l’homéostasie du glucose est perturbée dans des maladies comme le diabète. De plus en plus de preuves suggèrent que des niveaux élevés de glucose dans le sang (hyperglycémie) perturbent la fonction des cellules neurales et peuvent être impliqués dans des maladies neurodégénératives. L’unité neurovasculaire (NVU) commande et contrôle l’approvisionnement et la demande en oxygène et en nutriments du cerveau. Elle comprend la barrière hémato-encéphalique des cellules endothéliales et les jonctions serrées des vaisseaux sanguins ainsi que des cellules du système nerveux. SweetBrain s’attaquera à un certain nombre de problèmes importants, tels que le manque de modèles pertinents pour l’homme (en élaborant une NVU sur une puce), une meilleure compréhension des interactions cellulaires dans les systèmes physiologiques humains complexes (au moyen de cette puce NVU) et identifier comment et pourquoi des niveaux élevés de glucose (pas nécessairement liés au diabète) multiplient par trois le risque des personnes de développer une maladie neurodégénérative.
Objectif
Despite decades of research, the underpinnings of central nervous system (CNS) diseases and clear pathways to effective treatment remain elusive, mainly because of a scarcity of adequate models and methods with the capacity to elucidate human brain physiology. Recent studies suggest that high glucose levels are correlated with neuronal dysfunction and neurodegeneration, yet very little is known about the mechanisms of this relationship. Research in this vein has focused primarily on direct metabolic interactions between neurons and astrocytes, ignoring other cell populations in the neurovascular unit (NVU) that might have a meaningful role. My recent research revealed that the brain vasculature—the ‘gatekeeper’ through which all metabolites must pass to reach the neurons—has direct metabolic coupling with the neurons. Drawing from these observations, I adopt a previously unconsidered perspective and propose that the vasculature drives the neurodegenerative effects of hyperglycemia. Specifically, I hypothesize that high glucose levels change the metabolic function of the brain vasculature, thereby altering the direct endothelium-neuronal crosstalk and triggering neuronal dysfunction. To investigate this hypothesis, I will develop cutting-edge Organ-on-a-Chip (OoC) technology that overcomes the limitations of modeling NVU functionality and cell-cell interactions. Specifically, I will:
(1) establish a human-relevant NVU-OoC model for metabolic and functional interactions, in which different cell types grow separately while remaining metabolically and functionally coupled;
(2) identify the major metabolic and functional interactions in the human NVU at homeostasis and under diabetic conditions; and subsequently (3) target the vasculature communications to diminish neuronal dysfunction. This research has the potential to revolutionize the study of CNS disease, pointing to an unexplored pathway to a cure, and illuminating fundamental questions regarding brain metabolism.
Champ scientifique
Programme(s)
Thème(s)
Régime de financement
ERC-STG - Starting GrantInstitution d’accueil
69978 Tel Aviv
Israël