Projektbeschreibung
Vermittelt die Mikrovaskulatur des Hirns eine unerträglich süße Reaktion in Nervenzellen?
Bei der Oxidation von Glukose wird Adenosintriphosphat (ATP) freigesetzt, jene Energie, welche die Aktivitäten der Zellen antreibt. Die Glukosehomöostase ist bei Krankheiten wie zum Beispiel Diabetes gestört, was kritisch für die Zellfunktionen ist. Es mehren sich die Hinweise darauf, dass hohe Blutzuckerwerte (Hyperglykämie) die Funktion der Nervenzellen stören und mit neurodegenerativen Erkrankungen zu tun haben könnten. Die neurovaskuläre Einheit (NVU für „neurovascular unit“) ist die Kommando- und Steuerzentrale für die Versorgung des Gehirns mit Sauerstoff und Nährstoffen. Sie umfasst die aus Endothelzellen gebildete Blut-Hirn-Schranke und die Tight Junctions der Blutgefäße sowie die Zellen des Nervensystems. SweetBrain wird sich mit etlichen wichtigen Fragen beschäftigen, etwa dem Mangel an für Menschen relevanten Modellen (Entwicklung von NVU-on-a-Chip), dem besseren Verständnis der zellulären Wechselwirkungen in komplexen humanen physiologischen Systemen (unter Einsatz des NVU-Chips) und der Suche nach Antworten darauf, wie und warum hohe Blutzuckerwerte (die nicht unbedingt mit Diabetes zusammenhängen) Menschen dreimal so anfällig für die Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen werden lassen.
Ziel
Despite decades of research, the underpinnings of central nervous system (CNS) diseases and clear pathways to effective treatment remain elusive, mainly because of a scarcity of adequate models and methods with the capacity to elucidate human brain physiology. Recent studies suggest that high glucose levels are correlated with neuronal dysfunction and neurodegeneration, yet very little is known about the mechanisms of this relationship. Research in this vein has focused primarily on direct metabolic interactions between neurons and astrocytes, ignoring other cell populations in the neurovascular unit (NVU) that might have a meaningful role. My recent research revealed that the brain vasculature—the ‘gatekeeper’ through which all metabolites must pass to reach the neurons—has direct metabolic coupling with the neurons. Drawing from these observations, I adopt a previously unconsidered perspective and propose that the vasculature drives the neurodegenerative effects of hyperglycemia. Specifically, I hypothesize that high glucose levels change the metabolic function of the brain vasculature, thereby altering the direct endothelium-neuronal crosstalk and triggering neuronal dysfunction. To investigate this hypothesis, I will develop cutting-edge Organ-on-a-Chip (OoC) technology that overcomes the limitations of modeling NVU functionality and cell-cell interactions. Specifically, I will:
(1) establish a human-relevant NVU-OoC model for metabolic and functional interactions, in which different cell types grow separately while remaining metabolically and functionally coupled;
(2) identify the major metabolic and functional interactions in the human NVU at homeostasis and under diabetic conditions; and subsequently (3) target the vasculature communications to diminish neuronal dysfunction. This research has the potential to revolutionize the study of CNS disease, pointing to an unexplored pathway to a cure, and illuminating fundamental questions regarding brain metabolism.
Wissenschaftliches Gebiet
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-STG - Starting GrantGastgebende Einrichtung
69978 Tel Aviv
Israel