Descripción del proyecto
La microvasculatura encefálica podría mediar una respuesta enfermizamente dulce en las neuronas
La oxidación de la glucosa libera trifosfato de adenosina (ATP), la energía que alimenta las actividades celulares. La homeóstasis de la glucosa, que es fundamental para las funciones celulares, se ve alterada en enfermedades como la diabetes. Cada vez más indicios sugieren que los niveles elevados de glucosa en sangre (hiperglucemia) alteran la función de las células neuronales y podrían estar implicados en enfermedades neurodegenerativas. La unidad neurovascular (UNV) es el centro de mando y control del suministro y la demanda de oxígeno y nutrientes del encéfalo. Cuenta con una barrera hematoencefálica de células endoteliales y uniones estrechas de vasos sanguíneos, además de células del sistema nervioso. SweetBrain se ocupará de varias cuestiones importantes, como la falta de modelos humanos pertinentes (mediante el desarrollo de una UNV en un chip), la mejor comprensión de las interacciones celulares en sistemas fisiológicos complejos (a través del empleo de la UNV en un chip para ello) y la identificación de cómo y por qué unos niveles elevados de glucosa (no necesariamente relacionados con la diabetes) hacen que las personas sean tres veces más propensas a desarrollar enfermedades neurodegenerativas.
Objetivo
Despite decades of research, the underpinnings of central nervous system (CNS) diseases and clear pathways to effective treatment remain elusive, mainly because of a scarcity of adequate models and methods with the capacity to elucidate human brain physiology. Recent studies suggest that high glucose levels are correlated with neuronal dysfunction and neurodegeneration, yet very little is known about the mechanisms of this relationship. Research in this vein has focused primarily on direct metabolic interactions between neurons and astrocytes, ignoring other cell populations in the neurovascular unit (NVU) that might have a meaningful role. My recent research revealed that the brain vasculature—the ‘gatekeeper’ through which all metabolites must pass to reach the neurons—has direct metabolic coupling with the neurons. Drawing from these observations, I adopt a previously unconsidered perspective and propose that the vasculature drives the neurodegenerative effects of hyperglycemia. Specifically, I hypothesize that high glucose levels change the metabolic function of the brain vasculature, thereby altering the direct endothelium-neuronal crosstalk and triggering neuronal dysfunction. To investigate this hypothesis, I will develop cutting-edge Organ-on-a-Chip (OoC) technology that overcomes the limitations of modeling NVU functionality and cell-cell interactions. Specifically, I will:
(1) establish a human-relevant NVU-OoC model for metabolic and functional interactions, in which different cell types grow separately while remaining metabolically and functionally coupled;
(2) identify the major metabolic and functional interactions in the human NVU at homeostasis and under diabetic conditions; and subsequently (3) target the vasculature communications to diminish neuronal dysfunction. This research has the potential to revolutionize the study of CNS disease, pointing to an unexplored pathway to a cure, and illuminating fundamental questions regarding brain metabolism.
Ámbito científico
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-STG - Starting GrantInstitución de acogida
69978 Tel Aviv
Israel