Descripción del proyecto
Nuevas dianas epigenéticas en el cáncer de mama
Una de las características del cáncer es su heterogeneidad, la presencia de subpoblaciones de células con diversos perfiles genotípicos, fenotípicos y morfológicos. Aunque eso influye en la eficacia de los tratamientos antineoplásicos, la definición de las causas subyacentes es deficiente. El proyecto EPICAN, financiado con fondos europeos, se centra en la vía de señalización del fosfoinositol 3-cinasa (PI3K), un sistema de transducción de señales implicado en muchas funciones celulares esenciales, así como en la oncogénesis. La hipótesis del proyecto es que las mutaciones oncogénicas de la PI3K reactivan la multipotencia en las células mamarias, lo cual da lugar a la heterogeneidad y plasticidad del tumor. La identificación de reguladores epigenéticos que funcionan en etapas posteriores de la vía de la PI3K podría ayudar a descubrir nuevas dianas terapéuticas.
Objetivo
Breast cancer is a heterogeneous disease which is classified into different histological and molecular subgroups presenting different clinical outcomes. Also, the diversity of genetic/epigenetic alterations in cancer cells and their interactions with the microenvironment enhance cell plasticity and result in intra-tumor heterogeneity. While tumor heterogeneity is a major hurdle to anti-cancer therapy, its underlying molecular mechanisms remain ill-defined. The Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) pathway, which is hyperactive in more than 70% of breast cancers mostly due to oncogenic activating mutations (PIK3CA-E545K & PIK3CA-H1047R), is a major driver of cell transformation. Using spatio-temporal conditional expression of the mutant PIK3CAH1047R combined with in situ lineage tracing in transgenic mice, recent studies demonstrated that the PIK3CA-H1047R oncogene reprograms lineage-committed mammary epithelial progenitors into a multipotent state, giving rise to heterogeneous mammary tumors. However, the mechanisms by which the PIK3CA-H1047R oncogene reactivates multipotency in breast cancer remain unknown. An increasing number of studies demonstrates that epigenetic regulators participate downstream of PI3K/AKT kinases to regulate the epigenome and contribute to tumor malignancy. Given the importance of epigenetic regulation for cell fate, I hypothesize that the effects of PIK3CA-H1047R signaling on tumor cell plasticity are mediated by epigenetic regulators. Because single inhibition of the PI3K pathway often results in resistance, it is of paramount interest to identify new targets whose inhibition can synergize with PI3K inhibitors to block tumor outgrowth, reduce tumor heterogeneity and prevent resistance. The overarching goal of this proposal is to identify epigenetic regulators downstream of oncogenic activation of the PI3K pathway leading to tumor cell plasticity, and to validate them as new targets in breast cancer.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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- ciencias médicas y de la saludmedicina clínicaoncologíacáncer de mama
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Programa(s)
Régimen de financiación
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinador
4051 Basel
Suiza