Descrizione del progetto
Bersagli epigenetici innovativi nel cancro al seno
Una delle caratteristiche distintive del cancro è la sua eterogeneità, ovvero la presenza di sottopopolazioni di cellule con profili morfologici, fenotipici e genotipici distinti. Sebbene questo tratto influisca negativamente sull’efficacia delle terapie oncologiche, la sua eziologia sottostante non è ancora chiara. Il progetto EPICAN, finanziato dall’UE, concentra l’attenzione sulla via della fosfoinositide 3-chinasi (PI3K), un sistema di trasduzione del segnale coinvolto in molte funzioni cellulari essenziali, nonché nell’oncogenesi. L’ipotesi alla base del progetto è che le mutazioni oncogeniche di PI3K riattivino la multipotenza nelle cellule mammarie, causando plasticità ed eterogeneità del tumore. L’identificazione di regolatori epigenetici funzionanti a valle della via della PI3K potrebbe condurre alla definizione di nuovi bersagli terapeutici.
Obiettivo
Breast cancer is a heterogeneous disease which is classified into different histological and molecular subgroups presenting different clinical outcomes. Also, the diversity of genetic/epigenetic alterations in cancer cells and their interactions with the microenvironment enhance cell plasticity and result in intra-tumor heterogeneity. While tumor heterogeneity is a major hurdle to anti-cancer therapy, its underlying molecular mechanisms remain ill-defined. The Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) pathway, which is hyperactive in more than 70% of breast cancers mostly due to oncogenic activating mutations (PIK3CA-E545K & PIK3CA-H1047R), is a major driver of cell transformation. Using spatio-temporal conditional expression of the mutant PIK3CAH1047R combined with in situ lineage tracing in transgenic mice, recent studies demonstrated that the PIK3CA-H1047R oncogene reprograms lineage-committed mammary epithelial progenitors into a multipotent state, giving rise to heterogeneous mammary tumors. However, the mechanisms by which the PIK3CA-H1047R oncogene reactivates multipotency in breast cancer remain unknown. An increasing number of studies demonstrates that epigenetic regulators participate downstream of PI3K/AKT kinases to regulate the epigenome and contribute to tumor malignancy. Given the importance of epigenetic regulation for cell fate, I hypothesize that the effects of PIK3CA-H1047R signaling on tumor cell plasticity are mediated by epigenetic regulators. Because single inhibition of the PI3K pathway often results in resistance, it is of paramount interest to identify new targets whose inhibition can synergize with PI3K inhibitors to block tumor outgrowth, reduce tumor heterogeneity and prevent resistance. The overarching goal of this proposal is to identify epigenetic regulators downstream of oncogenic activation of the PI3K pathway leading to tumor cell plasticity, and to validate them as new targets in breast cancer.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP.
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- scienze mediche e della salutemedicina clinicaoncologiatumore al seno
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Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinatore
4051 Basel
Svizzera