Lucha contra la plasticidad tumoral para obtener fármacos más eficaces contra el cáncer de mama
Uno de los mayores retos para comprender el cáncer es su heterogeneidad. Las células tumorales difieren notablemente, incluso dentro del mismo tumor, en cuanto a perfiles de mutación, tasas de proliferación, capacidad invasora y potencial metastásico. Esta heterogeneidad dificulta el tratamiento, ya que cada célula tumoral presenta un riesgo diferente y puede responder de distinta manera al ataque. En el cáncer de mama, algunas de las células tumorales epiteliales originales (de la capa epitelial de la glándula mamaria) se vuelven cada vez más invasoras, una transformación denominada «plasticidad». Dado que la plasticidad permite la heterogeneidad del tumor, la identificación de los mecanismos moleculares subyacentes responsables podría augurar tratamientos más eficaces, ya que podrían inhibir la resistencia de las células cancerosas. El proyecto EPICAN de las Acciones Marie Skłodowska-Curie identificó que el gen mutado (—un oncogén—) PIK3CA(H1047R) es clave para la plasticidad de las células tumorales. «Este es un hallazgo importante, porque se sabe que la ruta PI3K, una de las rutas de señalización más importantes dentro de una célula, controla la proliferación, la supervivencia y el metabolismo celulares; sin embargo, se había pasado por alto su influencia en la plasticidad celular», afirma Charly Jehanno, coordinador del proyecto. Además de caracterizar los perfiles de diferentes células tumorales, el equipo identificó un conjunto de reguladores epigenéticos dependientes de la activación oncogénica de la ruta PI3K, lo que supone un impulso para los fármacos dirigidos al oncogén PIK3CA(H1047R).
Capturar la heterogeneidad
Ser capaz de caracterizar los diversos aspectos de la heterogeneidad y cómo estos podrían afectar a los tratamientos ha sido un desafío de larga data para la comunidad de la investigación contra el cáncer. El equipo estudió el efecto del oncogén PIK3CA(H1047R) en la glándula mamaria de ratones transgénicos, utilizando el sistema CREERT2/Lox para expresar el oncogén PIK3CA(H1047R) en el epitelio de la glándula mamaria. El oncogén se fusiona con un marcador fluorescente para permitir que las células tumorales se distingan de las células normales y se rastreen. Luego, las diferentes poblaciones se clasificaron y perfilaron utilizando un método multiómico. Esto incluyó secuenciación de ARN para definir su perfil transcriptómico, análisis proteómicos y fosfoproteómicos para definir su contenido proteico y ATAC-seq para definir sus características epigenéticas. «Con estos conjuntos de datos, comparé las diferentes poblaciones de células cancerosas para buscar mecanismos que generaran heterogeneidad», añade Jehanno, del Hospital Universitario de Basilea, entidad anfitriona del proyecto.
Interrogar a un modelo sustituto
Jehanno desarrolló un modelo de organoide tridimensional de células epiteliales mamarias cultivadas en una matriz con y sin el oncogén PIK3CA(H1047R). Esto permitió a Jehanno llevar a cabo observaciones «ex vivo» y realizar experimentos funcionales, junto con intervenciones de detección de fármacos. Como los reguladores epigenéticos son proteínas cuya actividad enzimática controla la proliferación celular y la plasticidad celular, constituyen objetivos prometedores para fármacos de tratamiento. «Igual que se hace en una investigación policial, identifiqué a los sospechosos basándome de las pruebas, en este caso, objetivos moleculares con actividad medicable. Luego los interrogué probando fármacos», explica Jehanno. «Identifiqué varios reguladores epigenéticos objetivo, cuyas modificaciones y actividad controla el oncogén PIK3CA(H1047R), lo que sugiere que desempeñan un papel en la plasticidad de las células tumorales y, por lo tanto, son un objetivo terapéutico».
Pruebas de inhibición del regulador
En 2020, la Agencia Europea de Medicamentos dio su aprobación para hacer público el primer fármaco dirigido contra el cáncer de mama, Piqray, que actúa contra la ruta PI3K. Pigray fue desarrollado tras la finalización del ensayo SOLAR-1 en 2019 y constituye una esperanza real para los pacientes con cáncer de mama metastásico. Sin embargo, dado que las células cancerosas suelen desarrollar mecanismos de resistencia a los tratamientos dirigidos, sigue siendo fundamental identificar los mecanismos moleculares responsables. Con la publicación de los hallazgos de EPICAN pendiente, la prioridad es probar fármacos que inhiban los reguladores epigenéticos identificados, en combinación con Piqray, para evaluar si así se disminuye la plasticidad celular, eliminando las células tumorales. El trabajo se realizará en modelos preclínicos de cáncer de mama, mutados y no mutados, para el gen PI3KCA.
Palabras clave
EPICAN, cáncer, organoide, oncogén, plasticidad, epigenético, ruta PI3K, heterogeneidad, fármacos, tumor, células