Erklärung der natürlichen Mechanismen der Tumorsuppression
Der normale Wachstumszyklus, Duplikation und Teilung werden von einer Vielzahl von Faktoren und Genen gesteuert. Er erfolgt mit der erforderlichen Häufigkeit, um entweder den Status quo (Homöostase) bei Erwachsenen zu erhalten oder um in der Entwicklung das Wachstum zu fördern. Die Erschöpfung des Replikationspotenzials bei fortgesetzter Stoffwechseltätigkeit, eine Art Stopp des Zellzyklus bei Primärzellenkulturen nennt man Seneszenz. Nun gibt es überzeugende Beweise für ein ähnliches Phänomen in vivo. Die Seneszenz scheint ein natürlicher Antitumor-Mechanismus zu sein. Tatsächlich kommt es zur Malignität, wenn die Onkogen-induzierte Seneszenz (OIS) durch Mutationen der Onkogen- oder Tumorsupressoren umgangen wird. Auch bei altersbedingten Erkrankungen durch die Inhibition der Selbsterneuerung der Stammzellen spielt sie eine Rolle. Wissenschaftler erforschten genetische Wege und Moleküle, die die Zellseneszenz steuern, im Rahmen des von der EU unterstützten Projekts EPITHELIALSENESCENCE (Identification of Genes Controlling Senescence in Human Epithelial Cells: Role in Cancer). Der kleine Lokus INK4/ARF bei Menschen enthält Seneszenz-assoziierte Tumorsuppressorgene. Eines davon codiert das Protein p16INK4a. Enzyme mit der Bezeichnung Repressive Polycombkomplexe (PRC1 und PRC2) sind am Silencing der INK4/ARF-Gene ohne Änderung der DNA-Sequenz (epigenetisches Silencing) beteiligt. Forscher haben nun die Art beleuchtet, wie zwei Homöobox- oder Hox-Proteine das INK4a-Silencing vermitteln. H2.0-artige Homöobox 1 (HLX1) und Homöobox A9 (HOXA9) verbinden sich direkt mit dem INK4a-Promoter und unterdrücken die INK4a-Expression, indem sie PRC2 rekrutieren sowie ein Molekül, mit dem es interagiert (HDAC1). Zudem hat sich gezeigt, dass sechs weitere Homöoboxproteine p16INK4a unterdrücken. Außerdem wurde festgestellt, dass HLX1 und HOXA9 neben INK4a noch andere Seneszenz-assoziierte PRC-Targets regulieren. Insgesamt stützen die Ergebnisse des Projekts das Zusammenspiel von Homöoboxproteinen und PRC als wesentliche Bestandteile bei der Repression der Seneszenz, die potenziell zu Tumorwachstum führt. Ein detaillierteres Verständnis der Zellmechanismen bei der Onkogenese wird den Weg zu gezielten Therapien für die wohl aggressivste Erkrankung des 21. Jahrhunderts weisen.
