Élucider les mécanismes naturels de l'élimination des tumeurs
Le cycle cellulaire normal de croissance, duplication et division, est contrôlé par une multitude de facteurs et de gènes. Il doit en effet survenir au rythme adéquat, pour maintenir le statu quo (homéostase) chez l'adulte ou au contraire faciliter la croissance pendant le développement. La déplétion du potentiel de réplication chez des cellules primaires en culture et en présence d'une activité métabolique continue (la sénescence) se traduit par l'arrêt du cycle cellulaire. On ne dispose pas de beaucoup d'indices d'un tel phénomène in vivo. La sénescence semble être un mécanisme anti tumoral naturel. De fait, le caractère tumoral survient lors que la sénescence induite par l'oncogène est abolie suite à des mutations dans les oncogènes ou les suppresseurs de tumeur. Ceci intervient également dans les maladies associées à l'âge, par l'inhibition de l'auto-renouvellement des cellules souches. Des scientifiques ont étudié les voies génétiques et les molécules régulant la sénescence des cellules, dans le cadre du projet EPITHELIALSENESCENCE («Identification of genes controlling senescence in human epithelial cells: Role in cancer»), financé par l'UE. Chez l'homme, le petit locus INK4/ARF contient des gènes suppresseurs de tumeur et associés avec la sénescence. L'un d'eux code la protéine p16INK4a. Par ailleurs, les complexes répresseurs du groupe polycomb (PRC1 et PRC2), des enzymes, sont impliqués dans l'inhibition des gènes INK4/ARF sans modifier la séquence d'ADN (inhibition épigénétique). Les chercheurs ont éclairci la façon dont deux protéines homéobox induisent l'inhibition d'INK4a. Il s'agit des protéines HLX1 (H2.0-like homeobox 1) et HOXA9 (homeobox A9), qui s'associent directement avec le promoteur d'INK4a et inhibent son expression en recrutant le complexe PRC2 et une molécule avec laquelle il interagit (HDAC1). En outre, six autres protéines homéobox inhibent p16INK4a. Enfin, HLX1 et HOXA9 régulent d'autres cibles des complexes répresseurs polycomb associées à la sénescence. Les résultats du projet confortent l'idée d'une interaction entre les protéines homéobox et les complexes répresseurs polycomb, avec un effet majeur sur la répression de la sénescence, susceptible de conduire à une croissance tumorale. Une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires de l'oncogenèse ouvrira la voie vers des thérapies ciblées vers ce qui est probablement la maladie principale du 21ème siècle.